Doenças atópicas e alérgicas: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

As reações de hipersensibilidade do tipo I incluem distúrbios atópicos e muitos distúrbios alérgicos. Os termos "atopia" e "alergia" são frequentemente usados como sinônimos, mas, na verdade, são conceitos diferentes. Atopia é uma resposta imune excessiva mediada por IgE; todos os distúrbios atópicos são reações de hipersensibilidade do tipo I. Alergia é qualquer resposta imune excessiva a um antígeno externo, independentemente do mecanismo. Assim, qualquer atopia é baseada em uma reação alérgica, mas muitas reações alérgicas (por exemplo, pneumonite por hipersensibilidade) não são distúrbios atópicos. As doenças alérgicas são as mais comuns em humanos.

A atopia afeta mais comumente o nariz, os olhos, a pele e os pulmões. Esses distúrbios incluem dermatite atópica, dermatite de contato, urticária e angioedema (que pode se manifestar principalmente com lesões cutâneas ou sintomas de doença sistêmica), alergia ao látex, doenças pulmonares alérgicas (por exemplo, asma, aspergilose broncopulmonar alérgica, pneumonite por hipersensibilidade) e reações alérgicas a picadas de insetos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Causas de condições atópicas

O desenvolvimento de alergias é causado por um complexo de fatores genéticos, ambientais e locais. O papel dos fatores genéticos reside na presença de uma predisposição hereditária a doenças associadas à atopia e a loci HLA específicos, além do polimorfismo de genes responsáveis pela alta afinidade da cadeia TNF do receptor de IgE, IL-4nCD14.

Fatores ambientais interagem com fatores genéticos para manter a resposta imune Th2, que ativa a produção de eosinófilos e IgE e é pró-alérgica. Normalmente, a exposição inicial a infecções bacterianas e virais e endotoxinas (lipopolissacarídeos) na primeira infância muda a resposta de Th2 natural para TM, que suprime Th2 e induz tolerância a antígenos estranhos; esse mecanismo pode ser mediado pelo receptor Toll-like-4 e é realizado através do desenvolvimento de uma população de linfócitos T reguladores (CD4+, CD25+), que suprimem a resposta Th2. Atualmente, em países desenvolvidos, há uma tendência para famílias pequenas com um pequeno número de filhos, um ambiente doméstico mais limpo, uso precoce de vacinação e antibioticoterapia, o que priva as crianças dessa exposição a antígenos e suprime a supressão de Th2; tais mudanças comportamentais podem explicar a prevalência generalizada de algumas condições alérgicas. Outros fatores que contribuem para a disseminação de condições alérgicas incluem contato crônico com o alérgeno e sensibilização, dieta e atividade física.

Fatores locais incluem moléculas de adesão do epitélio dos brônquios, pele e trato gastrointestinal, que direcionam o Th2 para os tecidos-alvo.

Assim, o alérgeno induz uma resposta imune mediada por IgE e células Th2. Alérgenos são quase sempre proteínas de baixo peso molecular, muitas das quais podem ser encontradas em partículas do ar. Alérgenos, incluindo poeira doméstica, excrementos de ácaros, fezes de animais de estimação, pólen de plantas (árvores, gramíneas, ervas daninhas) e mofo, são frequentemente responsáveis pelo desenvolvimento de reações alérgicas agudas e crônicas.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Fisiologia patológica das condições atópicas e alérgicas

Após a combinação do alérgeno com a IgE, a histamina é liberada dos grânulos intracelulares dos mastócitos; essas células são encontradas em todo o corpo, mas sua maior concentração está na pele, pulmões e mucosa gastrointestinal; a histamina aumenta a ativação das células imunes e é o principal mediador da manifestação clínica da atopia. Danos teciduais e diversos agentes químicos (p. ex., irritantes, opioides, surfactantes) podem causar a liberação direta de histamina, sem a participação da IgE.

A histamina causa vasodilatação local (eritema), que aumenta a permeabilidade capilar e causa edema (pápulas); a vasodilatação arteriolar circundante é mediada por um mecanismo reflexo neuronal (hiperemia) e estimulação de terminações sensoriais (coceira). A histamina causa contração das células musculares lisas das vias aéreas (broncoconstrição) e do trato gastrointestinal (aumento da motilidade gastrointestinal), aumenta a secreção das glândulas salivares e brônquicas. Quando a histamina é liberada sistemicamente, torna-se um dilatador arteriolar eficaz e pode causar estase sanguínea periférica generalizada e hipotensão; a vasodilatação cerebral pode ser um fator no desenvolvimento de cefaleia de gênese vascular. A histamina aumenta a permeabilidade capilar; a perda resultante de plasma e proteínas plasmáticas do leito vascular pode causar choque circulatório. Isso causa um aumento compensatório no nível de catecolaminas, cuja fonte são as células cromafins.

Sintomas de condições atópicas e alérgicas

Os sintomas mais comuns incluem rinorreia, espirros, congestão nasal (comprometimento do trato respiratório superior), dispneia e dispneia (comprometimento do trato respiratório inferior) e coceira (olhos e pele). Os sintomas incluem inchaço dos cornetos nasais, dor nos seios da face acessórios à palpação, dispneia, hiperemia e edema conjuntivais e liquenificação da pele. Estridor, dispneia e, às vezes, hipotensão são sinais de anafilaxia com risco de vida. Em algumas crianças, as lesões alérgicas crônicas são indicadas por palato estreito e fortemente arqueado, queixo estreito, maxilar superior alongado com mordida profunda (face alérgica).

Diagnóstico de condições atópicas e alérgicas

Uma história completa geralmente é mais confiável do que testes e triagem. A história inclui frequência e duração das crises, mudanças ao longo do tempo, gatilhos, se conhecidos, relação com as estações do ano ou uma situação específica (por exemplo, início previsível durante a estação do pólen; após exposição a animais, feno, poeira; durante exercícios; em locais específicos), histórico familiar de sintomas semelhantes ou distúrbios atópicos; resposta ao tratamento. A idade de início pode ser importante no diagnóstico de asma, visto que a asma infantil é atônica, enquanto a asma que se inicia após os 30 anos não é.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Testes não específicos

Certos testes podem confirmar ou negar que os sintomas são de natureza alérgica.

Um hemograma completo é realizado para detectar eosinofilia em todos os pacientes, exceto aqueles em uso de glicocorticoides; esses medicamentos diminuem os níveis de eosinófilos. Uma contagem de leucócitos de 5% a 15% sugere atopia, mas não identifica sua especificidade; 16% a 40% de eosinófilos podem refletir atopia e outras condições (p. ex., hipersensibilidade a medicamentos, câncer, doenças autoimunes, infecções parasitárias); 50% a 90% de eosinófilos não são sinal de distúrbios atópicos, mas sim de síndrome hipereosinofílica ou da presença de larvas de helmintos migratórios nos órgãos internos. A contagem total de leucócitos geralmente é normal.

Secreções conjuntivais, nasais ou saliva podem ser examinadas para leucócitos; a detecção de qualquer número de eosinófilos sugere inflamação alérgica mediada por Th2.

Os níveis séricos de IgE estão elevados em condições atópicas, mas isso não é um sinal diagnóstico grave, visto que podem estar aumentados em infecções parasitárias, mononucleose infecciosa, doenças autoimunes, alergias a medicamentos, estados de imunodeficiência (síndrome de hiper-IgE, síndrome de Wiskott-Aldrich) e algumas formas de mieloma múltiplo. A determinação dos níveis de IgE é útil para orientar a terapia subsequente em caso de aspergilose broncopulmonar alérgica.

Testes específicos

Testes cutâneos usam uma concentração padronizada de antígeno injetado diretamente na pele; testes especiais são realizados quando uma história cuidadosa e exame geral não revelaram a causa dos sintomas. Os testes cutâneos são mais informativos no diagnóstico de rinossinusite e conjuntivite do que no diagnóstico de asma alérgica ou alergias alimentares; a resposta negativa a alergias alimentares é muito alta. Os antígenos mais comumente usados são pólen (árvore, grama, erva daninha), mofo, ácaro doméstico, esterco e soro animal, veneno de inseto, alimentos e antibióticos β-lactâmicos. A escolha do antígeno a ser administrado é baseada na história e localização geográfica. Duas tecnologias podem ser usadas: subcutânea (injeção) e intradérmica. O primeiro método permite a detecção de um número maior de alérgenos. O teste intradérmico é mais sensível, mas menos específico; pode ser usado para avaliar a sensibilidade a um alérgeno quando os resultados do teste subcutâneo são negativos ou questionáveis.

No teste subcutâneo, uma gota de extrato de antígeno é aplicada à pele e a pele é então esticada e perfurada ou perfurada através da gota de extrato com a ponta de uma agulha de calibre 27 em um ângulo de 20° ou com um dispositivo aprovado. Na técnica intradérmica, o extrato é injetado intradermicamente com uma seringa de 0,5 ou 1 mm e uma agulha de calibre 27 com bisel curto para criar uma pápula de 1 ou 2 mm (geralmente cerca de 0,02 ml). Tanto os testes subcutâneos quanto os intradérmicos devem incluir a injeção de outra solução como controle negativo e histamina (10 mg/ml para o teste subcutâneo, 0,01 ml em uma solução 1:1000 para o teste intradérmico) como controle positivo. Para pacientes com uma reação generalizada rara (menos de uma vez por ano) ao antígeno testado, o estudo começa com um reagente padrão diluído 100 vezes, depois 10 vezes e, finalmente, a concentração padrão. O teste é considerado positivo se surgirem bolhas e hiperemia, com o diâmetro das bolhas sendo 3 a 5 mm maior do que no controle negativo após 15 a 20 minutos. Uma resposta falso-positiva ocorre com o dermografismo (bolhas e hiperemia são provocadas por carícias ou escarificações na pele). Uma resposta falso-negativa ocorre com o armazenamento inadequado ou violação da data de validade do extrato alérgeno ou com o uso de certos medicamentos (p. ex., anti-histamínicos) que suprimem a reatividade.

O teste radioalergossorvente (RAST) detecta a presença de IgE sérica específica para o alérgeno e é utilizado quando o teste cutâneo é contraindicado, como em casos de dermatite generalizada, dermografismo, histórico de reação anafilática a um alérgeno ou necessidade de uso de anti-histamínicos. Um alérgeno conhecido, na forma de um conjugado insolúvel polímero-alérgeno, é misturado ao soro e detectado por meio de anticorpos anti-1gE marcados com ^125I. Qualquer IgE específica para o alérgeno presente no soro liga-se ao conjugado e é detectada pela medição da quantidade de anticorpos marcados com 125I ^.

Os testes de provocação envolvem o contato direto das membranas mucosas com o alérgeno e são utilizados em pacientes nos quais uma reação precisa ser documentada (por exemplo, para estabelecer exposição ocupacional ou incapacidade) e, às vezes, para diagnosticar alergia alimentar. Os testes oftalmológicos não apresentam vantagens sobre os testes cutâneos e raramente são realizados. A administração nasal ou brônquica do agente provocador também é um método de teste possível, mas a provocação brônquica é utilizada apenas se a significância clínica de um teste cutâneo positivo não for clara ou se não houver extratos de antígenos disponíveis (por exemplo, asma ocupacional).

Tratamento de condições atópicas e alérgicas

Controle ambiental

Remover ou prevenir o contato com o alérgeno é a base do tratamento da alergia.

Portanto, deve-se dar preferência a travesseiros com fibras sintéticas e colchões densos; é necessário lavar a roupa de cama frequentemente em água quente; excluir estofados macios de móveis, brinquedos macios, carpetes e contato com animais de estimação; combater baratas; também é recomendado o uso de desumidificadores em banheiros, porões e outros cômodos úmidos e mal ventilados. Outras medidas podem incluir o tratamento de espaços de convivência com aspiradores de pó e filtros que utilizam ar particulado de alta eficiência (HEPA), a eliminação de alérgenos alimentares, a limitação de animais de estimação a determinados cômodos e a limpeza frequente de móveis e carpetes com água. Outros gatilhos não alergênicos de reações alérgicas (fumaça de cigarro, odores fortes, fumaça irritante, poluição do ar, baixas temperaturas, alta umidade) devem ser excluídos ou rigorosamente controlados.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Anti-histamínicos

Os anti-histamínicos não afetam a produção ou o metabolismo da histamina, mas bloqueiam seus receptores. Os bloqueadores H2 são a base do tratamento de doenças alérgicas. Os bloqueadores H2 são usados principalmente para suprimir a secreção de ácido gástrico e têm valor limitado no tratamento de alergias; podem ser usados em certos distúrbios atópicos, especialmente na urticária crônica.

Os bloqueadores H2 orais proporcionam tratamento sintomático de diversas doenças atópicas e alérgicas (febre do feno sazonal, rinite alérgica, conjuntivite, urticária, outras dermatoses, reações leves a transfusões de sangue incompatíveis e agentes de radiocontraste); são menos eficazes na broncoconstrição alérgica e na vasodilatação. O início de ação geralmente é observado em 15 a 30 minutos, com pico em 1 hora. A duração da ação geralmente é de 3 a 6 horas.

Os bloqueadores H2 orais podem ser sedativos ou não sedativos (com preferência por aqueles com menor sedação). Anti-histamínicos sedativos estão amplamente disponíveis sem receita médica. Todos esses medicamentos têm efeitos sedativos e anticolinérgicos significativos; no entanto, também apresentam limitações quando usados em idosos, pacientes com glaucoma, hiperplasia prostática incipiente, constipação ou demência. Anti-histamínicos não sedativos (não anticolinérgicos) são preferíveis, a menos que seja necessária sedação (por exemplo, tratamento noturno de alergias ou tratamento de curto prazo de insônia em adultos ou náusea em pacientes mais jovens). Os efeitos anticolinérgicos também podem justificar parcialmente o uso de anti-histamínicos sedativos para o tratamento sintomático da rinorreia em infecções respiratórias agudas.

Soluções anti-histamínicas podem ser usadas por via intranasal (azelastina para rinite) ou na forma de colírios (azelastina, emedastina, cetotifeno, levocabastina, olopatadina para conjuntivite). A difenidramina também está disponível para uso tópico, mas não é recomendada; sua eficácia não foi comprovada; pode causar alergia a medicamentos em crianças pequenas que estejam tomando bloqueadores H2 orais simultaneamente; pode ocorrer intoxicação anticolinérgica.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Estabilizadores de mastócitos

Exemplos desse grupo de medicamentos incluem cromoglicato e nedocromil. Esses medicamentos bloqueiam a liberação de mediadores pelos mastócitos; são usados quando outros medicamentos (anti-histamínicos, glicocorticoides tópicos) são ineficazes ou mal tolerados. Formas oftálmicas também são utilizadas (p. ex., lodoxamida, olopatadina, pemirolaste).

Medicamentos anti-inflamatórios.

Os AINEs são ineficazes. Os glicocorticoides podem ser administrados por via intranasal ou oral. Os glicocorticoides orais são usados para distúrbios alérgicos sistêmicos graves, mas autolimitados (por exemplo, crises sazonais de asma, dermatite de contato generalizada grave) e para o tratamento de condições refratárias à terapia atual.

Medicamentos antileucotrienos são usados para tratar asma persistente leve e rinite alérgica sazonal.

Os anticorpos anti-1gE (omalizumabe) são usados para tratar asma moderada a persistente ou grave refratária à terapia padrão; este medicamento pode ser usado para tratar rinite alérgica refratária.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Imunoterapia

O contato com um alérgeno em doses gradualmente crescentes (hipo ou dessensibilização) por injeção ou em grandes doses por via sublingual pode induzir tolerância e é utilizado quando o contato com o alérgeno não pode ser evitado e a terapia medicamentosa não produz os resultados desejados. O mecanismo é desconhecido, mas pode estar associado à indução de IgG, que compete com a IgE pelo alérgeno e bloqueia a ligação da IgE aos seus receptores nos mastócitos; ou pode estar associado à indução de interferon γ, IL-12 e citocinas secretadas por linfócitos da medula óssea (TM) ou à indução de linfócitos T reguladores.

Para atingir o efeito completo, as injeções devem ser administradas mensalmente. A dose inicial usual é de 0,1 a 1,0 unidade biologicamente ativa (BAU), dependendo da sensibilidade inicial, e então aumentada semanalmente ou a cada duas semanas em 2 vezes por injeção até que a concentração máxima tolerada seja atingida. Os pacientes devem ser observados por 30 minutos durante cada aumento de dose devido ao risco de anafilaxia após a injeção. A dose máxima deve ser administrada a cada 4 a 6 semanas durante todo o ano; esse tratamento é melhor do que o tratamento de pré-temporada ou sazonal, mesmo para alergias sazonais. Os alérgenos usados neste tratamento são aqueles com os quais o contato geralmente não pode ser evitado: pólen, ácaros domésticos, mofo e veneno de insetos que picam. O veneno de insetos é padronizado por peso, a dose inicial usual é de 0,01 mcg e a dose de manutenção usual é de 100 a 200 mcg. A dessensibilização à caspa de animais de estimação é comumente usada em pacientes que não conseguem evitar a exposição ao alérgeno (veterinários, trabalhadores de laboratório), mas não há evidências suficientes para comprovar seu benefício. A dessensibilização alimentar não é indicada.

Glicocorticoides nasais inalatórios e estabilizadores da membrana dos mastócitos

Preparação	Dosagem por injeção	Dose inicial	Número de doses em uma lata (por narina)
Glicocorticoides nasais inalatórios
Dipropionato de beclometasona	42 mcg	> 12 anos: 1 pulverização de 2 a 4 vezes ao dia. 6-12 anos: 1 pulverização 2 vezes ao dia	200
Budesonida	32 mcg	6 anos: 2 pulverizações 2 ou 4 vezes ao dia
Flunisolida	50 mcg	6-14 anos: 1 pulverização em cada narina 3 vezes ao dia ou 2 pulverizações em cada narina 2 ou 3 vezes ao dia	125
Fluticasona	50 mcg	4-12 anos: 1 pulverização em cada narina uma vez ao dia. > 12 anos: 2 pulverizações em cada narina uma vez ao dia.	120
Acetonido de triancinolona	55 mcg	> 6 anos: 2 pulverizações 1 vez por dia	100
Glicocorticoides sistêmicos
Dexametasona	84 mcg	6-12 anos: 1-2 pulverizações 2 vezes ao dia. > 12 anos: 2 pulverizações 2 ou 4 vezes ao dia	170
Estabilizadores de mastócitos
Cromolina	5,2 mg	6 anos: 1 pulverização 3 ou 4 vezes ao dia
Nedocromil	1,3 mg	6 anos: 1 pulverização em cada narina 2 vezes ao dia

Pode ser realizada dessensibilização à penicilina e ao soro estranho (xenogênico).

Os efeitos colaterais geralmente estão associados à overdose, às vezes à administração descuidada do medicamento por via intramuscular ou intravenosa, e se manifestam por uma variedade de sintomas, desde tosse leve ou espirros até urticária generalizada, asma grave, choque anafilático e, às vezes, morte. Podem ser prevenidos por um ligeiro aumento da dose, repetição ou redução da dose caso a reação local à injeção anterior tenha sido excessiva (2,5 cm de diâmetro) ou redução da dose ao utilizar extratos frescos. Recomenda-se reduzir a dose das preparações de pólen durante o período de floração.