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Patogênese do lúpus eritematoso sistêmico
Médico especialista do artigo
Última revisão: 27.07.2025
Uma característica distintiva da patogênese do lúpus eritematoso sistêmico é uma perturbação da regulação imunológica, acompanhada por uma perda de tolerância imunológica aos próprios antígenos e o desenvolvimento de uma resposta autoimune com a produção de uma ampla gama de anticorpos, principalmente para a cromatina (nucleossomo) e seus componentes individuais, DNA nativo e histonas.
Predisposição genética
O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença multifatorial baseada na predisposição hereditária, que se manifesta em combinação com o impacto de fatores ambientais. Polimorfismos nos genes que codificam proteínas do sistema HLA (especialmente HLA-DR2 e HLA-DR3) interrompem o processo de apresentação de antígenos e contribuem para a formação de uma resposta autoimune. Deficiências ou anormalidades funcionais dos componentes do complemento (C1q, C2, C4) impedem a remoção eficaz de células apoptóticas e imunocomplexos. Essas alterações criam condições para o acúmulo de estruturas celulares próprias do corpo, que são percebidas pelo sistema imunológico como estranhas. Além disso, mutações nos genes que regulam a ativação dos receptores Toll-like (TLR7 e TLR9) aumentam a sensibilidade aos ácidos nucleicos e contribuem para a hiperativação da imunidade inata.
Alterações epigenéticas
Pacientes com LES apresentam alterações epigenéticas pronunciadas que afetam a expressão de genes envolvidos na regulação da resposta imune. A hipometilação global do DNA em células T CD4+ leva à ativação de genes que codificam moléculas de adesão (CD70, CD11a) e citocinas pró-inflamatórias. Isso contribui para a diminuição do limiar de ativação de linfócitos T e sua autoagressividade. A interrupção das modificações das histonas (p. ex., acetilação e metilação) aumenta ainda mais a expressão de genes pró-inflamatórios. Essas alterações epigenéticas podem ser induzidas por fatores externos, como radiação ultravioleta, fumaça de tabaco e infecções virais, que causam estresse oxidativo e desestabilizam as enzimas que mantêm a homeostase epigenética.
Depuração prejudicada de corpos apoptóticos
Normalmente, as células apoptóticas são rapidamente removidas por macrófagos e células dendríticas, impedindo o vazamento do conteúdo intracelular. Em pacientes com LES, o processo de depuração é prejudicado devido à deficiência de componentes do complemento e anormalidades funcionais dos fagócitos. Isso leva ao acúmulo de corpos apoptóticos contendo antígenos nucleares (DNA, histonas, ribonucleoproteínas). Esses antígenos tornam-se alvos de autoanticorpos e formam complexos imunes que se depositam em vários tecidos (rins, pele, articulações, vasos sanguíneos), causando inflamação e danos.
Hiperativação da imunidade inata e o papel dos interferons tipo I
As células dendríticas plasmocitoides (pDCs) desempenham um papel fundamental na patogênese do LES, pois produzem ativamente interferons tipo I (IFN-α e IFN-β) em resposta à interação com complexos imunes contendo ácidos nucleicos. Esses complexos ativam receptores Toll-like (TLR7 e TLR9) nas pDCs, o que desencadeia uma potente cascata de produção de interferon. Os IFN-I estimulam a expressão de genes estimulados por interferon (ISGs) em diversas células, incluindo linfócitos T e B, monócitos e neutrófilos. Essa "tempestade de interferon" amplifica a resposta autoimune e mantém a inflamação crônica.
Desequilíbrio Th17/Treg e a cascata de citocinas
No sistema imunológico de pacientes com LES, a relação entre células Th17 efetoras e células Treg reguladoras é alterada. As células Th17 produzem interleucina-17 (IL-17), que ativa neutrófilos, aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α) e contribui para o dano tecidual. Ao mesmo tempo, as células Treg, que normalmente suprimem as reações autoimunes, são insuficientes em número ou apresentam defeitos funcionais. Essa tendência à resposta Th17 mantém a inflamação crônica e a autoagressão.
Formação de NET e o papel dos neutrófilos
Neutrófilos em pacientes com LES são propensos à formação excessiva de NET (armadilha extracelular de neutrófilos). Essas redes, compostas por DNA e proteínas granulares, são liberadas no espaço intercelular e contribuem para o aumento da inflamação. As estruturas das NETs contêm autoantígenos e estimulam as pDCs a produzir interferons, criando um círculo vicioso de ativação patológica do sistema imunológico.
Autoanticorpos e a formação de complexos imunes
A ativação dos linfócitos B e sua diferenciação em plasmócitos levam à produção de uma ampla gama de autoanticorpos: anticorpos antinucleares (ANA), anti-DNA fita dupla (anti-dsDNA), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), etc. Esses autoanticorpos se ligam aos antígenos correspondentes, formando imunocomplexos que se depositam nos tecidos e ativam o sistema complemento. A ativação subsequente de uma cascata de mediadores inflamatórios leva à vasculite, glomerulonefrite e outros danos aos órgãos.
Biomarcadores modernos da atividade do LES
Estudos proteômicos identificaram diversas moléculas associadas à atividade da doença e ao risco de recidiva. Entre elas, a amiloide sérica A1 (SAA1) é de particular importância, pois está envolvida na ativação de células Th17 e na manutenção do processo inflamatório. Esses biomarcadores oferecem oportunidades para a previsão precoce de crises da doença e o monitoramento da eficácia do tratamento.
A influência de fatores ambientais e hormônios
Radiação ultravioleta, infecções (por exemplo, vírus Epstein-Barr), poluição atmosférica (PM2,5, NO₂) e tabagismo provocam estresse oxidativo e ativação da imunidade inata. Esses efeitos aumentam as alterações epigenéticas e promovem exacerbações do LES. Fatores hormonais (especialmente estrogênios) aumentam a atividade do sistema imunológico e explicam a alta prevalência de LES em mulheres em idade reprodutiva.
Modelo integrado de patogênese do LES
- Base genética + gatilhos exógenos → alterações epigenéticas (hipometilação de DNMT1, promotores e genes ISG)
- Acúmulo de detritos angiogênicos devido à deficiência de complemento
- Ativação da produção de pDC e IFN-I → superexpressão de ISG → aumento da sensibilidade celular
- Distúrbios no equilíbrio Th17/Treg, aumento de IL-17, IL-6, TNF-α
- Provocação de células B – produtos: ANA, anti-dsDNA; formação de complexos imunes
- Marcadores proteômicos (SAA1) – reconhecimento precoce de exacerbações
- Inflamação autoimune crônica e dano multissistêmico
Lúpus eritematoso discóide
Os principais sintomas da doença são eritema, hiperceratose folicular e atrofia cutânea. A localização preferencial é a face, onde as lesões frequentemente se assemelham a uma "borboleta" em seu contorno. Variedades clínicas: eritema centrífugo, rosáceo-símile, hiperceratótico, gipsiforme, seborreico, verrucoso, papilomatoso, discrômico, pigmentado, hemorrágico, tumoral e tuberculoide. BM Pashkov et al. (1970) identificaram três formas de lúpus eritematoso na mucosa oral: típico, exsudativo-hiperêmico e erosivo-ulcerativo.
Patomorfologia do lúpus eritematoso discóide
Os principais sinais histológicos do lúpus eritematoso discoide são hiperceratose, atrofia da camada de Malpighi, degeneração hidrópica das células da camada basal, edema com vasodilatação, por vezes extravasamento de eritrócitos da parte superior da derme e a presença de infiltrados focais, predominantemente linfocíticos, localizados principalmente ao redor dos anexos cutâneos. Deve-se notar que a presença de todos os sinais listados nem sempre é possível; além disso, a intensificação de qualquer um deles causa o aparecimento de variantes clínicas de uma ou outra forma de lúpus eritematoso.
No período agudo da doença, ocorre um inchaço acentuado da derme, expansão dos vasos sanguíneos e linfáticos, que formam os chamados lagos linfáticos. As paredes dos capilares ficam edemaciadas, às vezes pode-se detectar fibrina nelas, e extravasamentos de eritrócitos são possíveis, às vezes significativos. Infiltrados inflamatórios, principalmente de natureza linfo-histiocitária, com uma mistura de granulócitos neutrofílicos, localizam-se tanto perivascular quanto perifolicularmente, frequentemente penetrando nas bainhas epiteliais do cabelo. Isso é acompanhado por vacuolização das células basais, bem como das glândulas sebáceas. As fibras colágenas e elásticas nos locais dos infiltrados, via de regra, são destruídas. Alterações na epiderme de natureza secundária e nos estágios iniciais não são particularmente pronunciadas; apenas leves hiper e paraceratose são observadas. Alterações edematosas na forma de vacuolização das células da camada basal, ao contrário, são expressas de forma significativa e são um sinal prognóstico desta doença mesmo nos estágios iniciais do processo.
Nos estágios crônicos do lúpus eritematoso discóide, as alterações são mais pronunciadas e típicas. O edema da derme diminui; os infiltrados, que preservam a localização perivascular e perifolicular, consistem principalmente de linfócitos. Entre eles, estão as células plasmáticas. Os folículos pilosos são atróficos, com ausência de pelos e, em seu lugar, há massas córneas. As paredes capilares são espessadas e homogeneizadas. PAS-positivo. As fibras colágenas na área dos infiltrados são as mesmas. Assim como na forma aguda, as fibras plásticas são destruídas com fenômenos de espessamento nas áreas subepidérmicas. Na epiderme, há hiperceratose com a presença de tampões córneos nas depressões e bocas dos folículos pilosos (hiperceratose folicular), bem como edema e vacuolização das células da camada basal, o que é patognomônico para esta doença. A camada de Malpighi pode ter espessura variável, mas na maior parte é afinada com suavização das protuberâncias epidérmicas. A maioria das células epidérmicas apresenta-se edemaciada, com núcleos levemente corados; via de regra, observa-se hiperceratose pronunciada, e nas formas verrucosas, papilomatose. Frequentemente, são encontrados dois tipos de corpos hialinos ou coloides (corpos de Civatte), redondos ou ovais, eosinofílicos e com 10 μm de diâmetro. O primeiro tipo de corpo é formado como resultado de alterações distróficas nas células epidérmicas, sendo mais frequentemente encontrado na camada basal ou nas papilas dérmicas; o segundo tipo surge quando a membrana basal se altera. Ambos os tipos de géis hialinos são PAS-positivos, resistentes à diástase, apresentam reação de imunofluorescência direta e contêm IgG, IgM, IgA, complemento e fibrina.
As variedades de lúpus eritematoso discoide dependem da gravidade de um ou outro sintoma da doença. Assim, em focos eritematosos, a degeneração hidrópica das células da camada basal e o edema da derme são mais comuns; hemorragias conferem aos focos um caráter hemorrágico; e o aparecimento de grande quantidade de melanina nas partes superiores da derme, como resultado de sua incontinência pelas células epiteliais basais afetadas, causa pigmentação, etc.
Na forma tumoral, a hiperceratose com paraceratose focal e tampões córneos nas aberturas expandidas dos folículos pilosos são encontrados histologicamente. A camada de Malpighi é atrófica e a distrofia vacuolar está presente nas células basais. Na derme, há edema pronunciado e telangiite, infiltrados linfocíticos densos localizados em focos na espessura da derme e tecido subcutâneo. Nesse infiltrado denso, os chamados centros reativos são sempre encontrados, assemelhando-se às estruturas dos linfonodos, consistindo de células com núcleos grandes e pobres em cromatina. Esses centros podem conter células gigantes e figuras mitóticas. O infiltrado com epidermotropismo invade as estruturas foliculares. A membrana basal é espessada, a rede elástica é esparsa. A imunofluorescência direta revela depósitos de componentes do complemento IgG, IgM, C3 e C1q na zona da membrana basal.
As alterações epidérmicas no lúpus eritematoso discoide devem ser diferenciadas daquelas no líquen plano, especialmente se a distrofia vacuolar da camada basal da epiderme for acentuada e houver formação de uma bolha subepidérmica. Nesses casos, deve-se atentar para as alterações características da epiderme no líquen plano, nas quais as protuberâncias epidérmicas adquirem o formato de "dentes de serra". Alterações na derme podem assemelhar-se ao linfocitoma de Spiegler-Fendt e à infiltração linfocítica de Jesner-Kanof. No entanto, na infiltração linfocítica e no linfocitoma, o infiltrado não tende a se localizar ao redor dos folículos pilosos e, nessas doenças, células imaturas são frequentemente encontradas no infiltrado, enquanto no linfocitoma de Spiegler-Fendt, há muitos histiócitos entre os linfócitos e, em alguns locais, centros claros semelhantes aos centros germinativos dos folículos linfáticos são encontrados no infiltrado. Na infiltração linfoide de Jesner-Kanof, o infiltrado dérmico não difere daquele encontrado nos estágios iniciais do lúpus eritematoso. Nesses casos, a microscopia de imunofluorescência é utilizada no diagnóstico diferencial para detectar imunoglobulinas, bem como um teste para a detecção de células LE circulantes.
Lúpus eritematoso disseminado
O lúpus eritematoso disseminado é caracterizado por múltiplas lesões semelhantes às da forma discoide. Sinais de danos aos órgãos internos são detectados com mais frequência do que na forma discoide, havendo alta probabilidade de desenvolvimento de um processo sistêmico.
Patomorfologia
As alterações são muito mais pronunciadas do que na forma discoide. A atrofia da epiderme, a degeneração vacuolar das células da camada basal e o edema da derme são particularmente evidentes, o que, em alguns casos, leva à formação de fissuras subepidérmicas e até bolhas. O infiltrado inflamatório tem caráter difuso e sua composição é semelhante à da forma discoide crônica. As alterações fibrinoides nas fibras de colágeno são mais significativas.
Histogênese
O estudo imuno-histoquímico do infiltrado linfocítico no lúpus eritematoso discoide, utilizando anticorpos monoclonais, mostrou que a maioria dos pacientes apresenta macrófagos epidérmicos OKT6-positivos e linfócitos T ativados HLA-DP-positivos. Populações CD4+ de linfócitos T são detectadas principalmente, enquanto células CD8+ são encontradas predominantemente na epiderme, na zona de dano aos queratinócitos basais. O papel de fatores genéticos na patogênese do lúpus eritematoso discoide é indicado. Assim, V. Voigtlander et al. (1984) constataram que, nas formas familiares desta doença, a deficiência de C4 foi detectada tanto em pacientes quanto em parentes saudáveis.
Lúpus eritematoso profundo
O lúpus eritematoso profundo (sin. paniculite lúpica) é raro e não tende a evoluir para uma forma sistêmica. Caracteriza-se clinicamente pela presença de uma ou mais formações nodulares densas, localizadas profundamente, com a pele sobre a qual permanece inalterada ou apresenta coloração azulada estagnada. As lesões localizam-se principalmente na região dos ombros, bochechas, testa e nádegas, persistem por muito tempo e podem apresentar calcificação. Após a regressão, a atrofia profunda da pele permanece. Lesões típicas de lúpus eritematoso discoide geralmente são detectadas simultaneamente. Desenvolve-se principalmente em adultos, mas também pode ser observado em crianças.
Patomorfologia
A epiderme geralmente não apresenta alterações significativas; na camada papilar da derme, há pequenos infiltrados linfo-histiocitários perivasculares. Em algumas áreas, os lóbulos de gordura estão quase completamente necróticos; observa-se homogeneização e hialinose das fibras colágenas do estroma. Além disso, são encontrados focos de transformação mucoide e densos infiltrados linfo-histiocitários focais, entre os quais se encontra um grande número de plasmócitos, às vezes granulócitos eosinofílicos. São reveladas áreas constituídas por restos de células necróticas. Os vasos estão infiltrados por linfócitos e histiócitos, arteríolas individuais com necrose fibrinoide. O método de imunofluorescência direta revelou depósitos de IgG e do componente C3 do complemento na zona da membrana basal da epiderme e do epitélio folicular.
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Lúpus eritematoso sistêmico
O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença grave com danos a vários órgãos e sistemas internos (nefrite lúpica, polisserosite, artrite, etc.). As alterações cutâneas são polimórficas: como eritema centrífugo, hiperemia facial semelhante à erisipela, elementos eritematosos, eritemato-urticariformes, eritemato-escamosos, manchados e nodulares. As erupções cutâneas podem assemelhar-se à escarlatina, psoriáticas, seborreicas, toxicodermia, frequentemente apresentam um componente hemorrágico, por vezes formando bolhas, como no eritema multiforme exsudativo. A capilarite na pele das mãos é característica, especialmente nas pontas dos dedos. Leucopenia, hipergamaglobulinemia, trombocitopenia, imunidade celular prejudicada são observadas, células LE e fator antinuclear são detectados. Crianças cujas mães sofreram de lúpus eritematoso sistêmico podem apresentar manchas eritematosas limitadas ou confluentes na face durante o período neonatal, menos frequentemente em outras partes do corpo, que geralmente desaparecem ao final do primeiro ano de vida e deixam discromia ou alterações atróficas na pele. Com a idade, essas crianças podem desenvolver lúpus eritematoso sistêmico.
Patomorfologia
Nos estágios iniciais do processo, as alterações na pele são inespecíficas e fracamente expressas. Posteriormente, em focos mais desenvolvidos, o quadro histológico assemelha-se ao do lúpus eritematoso discoide, porém com alterações mais pronunciadas no colágeno e na substância principal da derme. Observam-se atrofia epidérmica, hiperceratose moderada e degeneração vacuolar das células da camada basal, edema grave das partes superiores da derme, extravasamentos de eritrócitos e infiltrados linfo-histiocitários perivasculares são frequentemente visíveis. Em focos fortemente edematosos e eritematosos, depósitos de fibrina são encontrados na forma de massas eosinofílicas homogêneas localizadas tanto na substância principal quanto ao redor dos capilares (fibrinoides). Massas semelhantes também podem estar localizadas mais profundamente, entre fibras de colágeno inchadas e homogeneizadas. Observa-se proliferação difusa de histiócitos e fibroblastos. O lúpus eritematoso sistêmico é caracterizado por edema mucoide da substância fundamental da derme, fibras colágenas e paredes vasculares. No estágio de edema mucoide, as fibras colágenas engrossam, adquirem coloração basofílica, coram-se de amarelo com picrofucsina e de rosa com azul de toluidina (metacromasia). Posteriormente, ocorre uma desorganização mais profunda do tecido conjuntivo - edema fibrinoide, que se baseia na destruição do colágeno e da substância intercelular, acompanhada por uma violação acentuada da permeabilidade vascular. As fibras alteradas coram-se de vermelho com azan, o que está associado à sua impregnação com proteínas plasmáticas, às vezes com uma mistura de fibrina; são fortemente argirofílicas e apresentam uma reação PAS pronunciada. Alterações fibrinoides também podem ser observadas nas paredes dos vasos sanguíneos. Alterações semelhantes também estão presentes na camada de gordura subcutânea, onde se desenvolve distrofia mucoide focal com infiltração linfocítica reativa. As trabéculas que separam os lóbulos do tecido adiposo estão espessadas, edematosas, com sinais de cessação fibrinoide. As alterações no tecido subcutâneo são semelhantes às do lúpus eritematoso profundo e são chamadas de "paniculite lúpica". Alterações nos vasos da pele, semelhantes às dos órgãos internos, são chamadas de pagognomônicas. Alguns pesquisadores observam vasculite proliferativa-destrutiva com infiltração das paredes vasculares por linfócitos, plasmócitos e histiócitos no lúpus eritematoso sistêmico, e em alguns casos, os fenômenos de esclerose e picnose. V. V. Serov et al. (1974), estudando vasos renais por microscopia eletrônica, também descobriram alterações significativas nas membranas basais dos capilares glomerulares ("transformação membranosa") associadas à presença de depósitos subendoteliais de imunocomplexos. Em alguns casos, observa-se um quadro histológico de vasculite leucoclástica, especialmente em focos urticários. Os fenômenos ocasionalmente encontrados de atrofia no lúpus eritematoso sistêmico são muito semelhantes clínica e histologicamente à papulose atrófica maligna de Legos.
As erupções bolhosas do lúpus eritematoso são muito difíceis de diferenciar de várias dermatoses bolhosas, especialmente se a evolução do lúpus eritematoso for relativamente tranquila. A diferenciação com o penfitoide só pode ser baseada na imuno-histoquímica. A imunofluorescência direta revela depósitos de IgG e do componente C3 do complemento localizados linearmente na membrana dermoepidérmica, principalmente na lâmina basal, e não na lâmina lúcida. O exame imunoeletrônico revelou depósitos de IgA e IgG próximos à membrana basal, na zona de fibrilas de ancoragem, o que é típico do lúpus eritematoso sistêmico.
Histologicamente, a epiderme apresenta-se atrófica, com hiperceratose com tampões córneos na boca dos folículos pilosos e vacuolização das células da camada basal. A derme apresenta-se acentuadamente edemaciada, especialmente na metade superior, com formação de bolhas preenchidas por filamentos de fibrina nessas áreas. Alterações semelhantes são observadas próximo aos folículos pilosos atróficos.
Histogênese
Como indicado, o lúpus eritematoso é uma doença autoimune, com distúrbios humorais e de células T (defeito supressor de T) identificados. As mais diversas estruturas teciduais e celulares podem servir como antígenos: colágeno, DNA, RNA, nucleoproteínas, histonas, cardiolipina, ribossomos, etc. Anticorpos contra DNA são de grande importância diagnóstica. Foi descoberto que a detecção de anticorpos contra DNA desnaturado (ssDNA) é um método altamente sensível, enquanto anticorpos contra DNA nativo (nDNA) são um método mais específico, mas menos sensível, patognomônico para lúpus eritematoso sistêmico. Anticorpos para pequenas ribonucleoproteínas nucleares e citoplasmáticas (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) são detectados com menor frequência e variabilidade dependendo da forma e atividade do processo. A formação de complexos imunes depositados nas paredes de pequenos vasos e sob a membrana basal da epiderme, a supressão de linfócitos T, principalmente devido a T-supressores, a ativação de células B, a associação com outras doenças autoimunes, incluindo doenças de pele (dermatite herpetiforme de Duhring, penfigoide) também confirmam o desenvolvimento de inflamação na pele nesta doença em uma base imunológica. Além disso, B. S. Andrews et al. (1986) encontraram nas lesões uma diminuição no número de macrófagos epidérmicos, expressão reduzida do antígeno HLA-DR na superfície das células epiteliais e a predominância de T-helpers entre as células infiltradas, um aumento no número de macrófagos mononucleares com detecção rara de células B. A causa do aparecimento de autoanticorpos não foi estabelecida. O papel da predisposição genética com um possível tipo de herança autossômica dominante é evidenciado por casos familiares, incluindo o desenvolvimento da doença em gêmeos, a associação do lúpus eritematoso e suas formas individuais com alguns marcadores genéticos, como HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., deficiência hereditária de alguns componentes do complemento, especialmente C2 e C4, e a detecção de distúrbios imunológicos em parentes saudáveis. O papel da infecção crônica, o aparecimento de autoantígenos sob a influência da radiação ultravioleta e outros efeitos adversos, medicamentos (hidrolisina, procainamida, isotiazida, penicilamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, anticoncepcionais, etc.), a presença de mutações em células-tronco linfoides em indivíduos geneticamente predispostos são assumidos. A importância dos distúrbios do metabolismo de nucleotídeos é demonstrada. A ocorrência de distúrbios em disfunções neuroendócrinas, especialmente hiperestrogenismo e hipofunção do córtex adrenal, é observada. V. K. Podymov (1983) atribui importância primária à deficiência de N-acetiltransferase e à inibição da lisil oxilase. Provavelmente, este pode ser um dos fatores que contribuem para o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico provocado por medicamentos. A síndrome paraneoplásica pode ocorrer como uma forma cutânea subaguda de lúpus eritematoso.