Prevenção do tromboembolismo em doentes com fibrilhação auricular: o problema da escolha do anticoagulante oral

A fibrilação atrial (FA) é uma das principais causas de acidente vascular cerebral (AVC) em idosos. Afeta 4,5 milhões de pessoas na União Europeia e mais de 3 milhões nos Estados Unidos, com projeção de que o número de americanos com FA aumente para 7,5 milhões até 2050. A incidência de FA aumenta com a idade, portanto, o problema do AVC cardioembólico está se tornando cada vez mais comum à medida que a população envelhece.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial não valvar e doença renal crônica

A doença renal crônica (DRC) é comum em pacientes com fibrilação atrial e pode afetar o metabolismo de medicamentos, o sangramento e as taxas de acidente vascular cerebral. Portanto, a escolha de uma terapia segura e eficaz para a fibrilação atrial requer uma avaliação precisa da função renal.

Resultados de ensaios clínicos randomizados sobre prevenção de AVC/tromboembolia sistêmica corroboram o uso de anticoagulantes orais em pacientes com taxa de filtração glomerular de pelo menos 30 mL/min/1,73 m². Ensaios clínicos com agentes antiplaquetários e anticoagulantes orais em pacientes com fibrilação atrial excluíram pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m²), portanto, dados de tratamento para esses pacientes não estão disponíveis.

Uma análise retrospectiva de 46 estudos de coorte (n = 41.425) em pacientes não necessariamente com fibrilação atrial submetidos à hemodiálise encontrou um aumento na mortalidade com varfarina (risco relativo 1,27), clopidogrel (risco relativo 1,24) e aspirina (risco relativo 1,06).

Em pacientes com fibrilação atrial recebendo anticoagulante oral, os níveis de creatinina devem ser medidos pelo menos anualmente e a taxa de filtração glomerular calculada. Na doença renal crônica e com taxa de filtração glomerular superior a 30 ml/min/1,73 m², a terapia antitrombótica é realizada de acordo com a avaliação de risco de acidente vascular cerebral CHADS2, de acordo com as recomendações para pacientes com fibrilação atrial e função renal normal. Com uma taxa de filtração glomerular de 15-30 ml/min/1,73 m² na ausência de diálise, a terapia antitrombótica é realizada de acordo com os mesmos princípios, mas a varfarina é o medicamento preferido devido à falta de dados sobre novos anticoagulantes em pacientes com doença renal crônica. É aconselhável considerar a possibilidade de reduzir a dose do medicamento selecionado. Em pacientes com fibrilação atrial com taxa de filtração glomerular menor que 15 ml/min/1,73 m2 e submetidos à hemodiálise, anticoagulantes orais e ácido acetilsalicílico não são recomendados para prevenção de acidente vascular cerebral.

Prever o risco de acidente vascular cerebral

Sabe-se que o risco de acidente vascular cerebral e tromboembolismo sistêmico na fibrilação atrial paroxística, persistente e permanente não difere significativamente e é mais influenciado por outros fatores clínicos. De acordo com o sistema de cálculo de risco de acidente vascular cerebral CHADS2, pacientes com fibrilação atrial recebem 1 ponto para insuficiência cardíaca crônica, hipertensão arterial, idade acima de 75 anos e diabetes mellitus, e 2 pontos para histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório. Cada ponto adicional na escala CHADS2 é acompanhado por um aumento anual na taxa de acidente vascular cerebral em aproximadamente 2,0% (de 1,9% com 0 pontos para 18,2% com 6 pontos). Mudanças relacionadas ao detalhamento da avaliação de risco em pacientes com baixo número de pontos foram incluídas em 2010 nas recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologia sobre fibrilação atrial na forma do sistema CHA2DS2-Vasc. Semelhante ao CHADS2, o novo sistema atribui 2 pontos à idade de um paciente com fibrilação atrial acima de 75 anos e, adicionalmente, 1 ponto para a idade entre 65 e 74 anos, doenças vasculares (infarto do miocárdio prévio, aterosclerose de artérias periféricas, grandes placas na aorta) e sexo feminino. As recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologia sugerem o uso primário do CHADS2 e do CHA2DS2-Vasc para esclarecer a probabilidade de acidente vascular cerebral em baixo risco (0-1 ponto de acordo com o CHADS2).

Risco de sangramento

A eficácia da terapia antitrombótica para a prevenção do AVC isquêmico deve ser ponderada em relação ao risco de sangramento grave, especialmente intracerebral, que frequentemente pode ser fatal. O risco de sangramento depende das propriedades de medicamentos antitrombóticos específicos e de diversas características do paciente. O risco hemorrágico aumentará com o aumento da intensidade antitrombótica da terapia, aumentando sequencialmente a partir de:

1. ácido acetilsalicílico (75-325 mg/dia) ou clopidogrel (75 mg/dia) em monoterapia, então
2. combinações de ácido acetilsalicílico e clopidogrel, então
3. dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia para
4. dabigatrana 150 mg duas vezes ao dia, rivaroxabana e antagonistas da vitamina K.

A terapia com apixabana está associada a um menor risco de sangramento em comparação com antagonistas da vitamina K. Para estes últimos, o risco de sangramento depende da razão normalizada internacional (INR) durante o tratamento, da qualidade do monitoramento, da duração do tratamento (alto risco durante as primeiras semanas), bem como da estabilidade dos hábitos alimentares e do uso de medicamentos que possam alterar a eficácia da terapia. O risco de sangramento é provavelmente maior na prática clínica geral do que em ensaios clínicos estritamente controlados.

As Diretrizes de Fibrilação Atrial da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2010 incluem o sistema de pontuação de risco de sangramento HAS-BLED. Os pacientes recebem 1 ponto para hipertensão, histórico de acidente vascular cerebral ou sangramento, INR lábil, idade avançada (acima de 65 anos), disfunção hepática ou renal, uso de medicamentos que promovem sangramento ou abuso de álcool. O risco de sangramento pode variar de 1% (0-1 ponto) a 12,5% (5 pontos).

Muitos dos fatores que determinam o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial também predizem o risco de sangramento, mas a primeira complicação é geralmente mais grave do que a última. Cerca de 70% dos acidentes vasculares cerebrais associados à fibrilação atrial são fatais ou resultam em déficit neurológico grave permanente, enquanto o sangramento tem menor probabilidade de ser fatal e de deixar sequelas permanentes nos sobreviventes. Somente quando o risco de acidente vascular cerebral é baixo e o risco de sangramento é alto (por exemplo, pacientes jovens com fibrilação atrial sem outros fatores de risco para acidente vascular cerebral, mas com alto risco de sangramento grave devido a malignidade, histórico de sangramento ou alto risco de trauma) a relação risco/benefício não favorece a terapia antitrombótica. Além disso, as preferências do paciente com fibrilação atrial são importantes nas decisões sobre a escolha da terapia para prevenção de tromboembolismo.

Anticoagulantes orais de varfarina

A utilidade da aspirina na prevenção de tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial é questionável. Em contraste, a varfarina é reconhecida como um medicamento altamente eficaz na prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial, reduzindo o risco dessa complicação em 68% e a mortalidade geral em 26%. No entanto, mais da metade dos pacientes que recebem varfarina nunca a tomaram, cerca de metade dos pacientes que receberam esse anticoagulante o recusaram e, naqueles que continuam o tratamento, o INR está na faixa terapêutica em apenas cerca de metade dos casos. Consequentemente, apenas uma pequena minoria de pacientes com fibrilação atrial é adequadamente tratada com varfarina. O grau de aumento do INR com uma dose escolhida de varfarina é imprevisível devido a vários fatores que afetam a farmacocinética e a farmacodinâmica do medicamento. O monitoramento do INR, frequentemente com ajustes de dose de varfarina, é necessário pelo menos mensalmente para garantir que o INR seja mantido na faixa-alvo de 2,0 a 3,0. Mesmo com monitoramento cuidadoso em estudos bem delineados, a faixa terapêutica de INR é encontrada em cerca de 65% dos casos, e a taxa de sangramento em pacientes com fibrilação atrial é de cerca de 3,0% ao ano. Vários novos anticoagulantes orais foram desenvolvidos para evitar alguns dos problemas associados à varfarina. Dabigatrana (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxabana (Xarelto, Bayer) e apixabana (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) foram avaliadas em grandes ensaios clínicos e consideradas seguras e eficazes.

Eles exercem um efeito anticoagulante inibindo reversivelmente a trombina (dabigatrana) ou o fator Xa (rivaroxabana e apixabana). As concentrações sanguíneas máximas e o efeito anticoagulante desses medicamentos são observados logo após a administração oral. Após a descontinuação desses anticoagulantes, seu efeito diminui rapidamente. As doses recomendadas variam pouco em cada paciente; o monitoramento do efeito anticoagulante não é necessário. A redução da dose é indicada em pacientes com função renal reduzida, idade avançada ou baixo índice de massa corporal. Todos os novos anticoagulantes orais apresentam duas desvantagens: o monitoramento laboratorial de seu efeito anticoagulante é difícil e a reversão rápida de seu efeito ainda não está disponível.

A eficácia e a segurança da dabigatrana foram estabelecidas nos Estados Unidos, Canadá e Europa para a prevenção de acidente vascular cerebral e tromboembolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial e flutter atrial. No estudo RE-LY 18, 113 pacientes com fibrilação atrial (pontuação CHADS2 média de 2,1) foram randomizados para dabigatrana (110 mg ou 150 mg duas vezes ao dia, em estudo duplo-cego) ou varfarina (INR alvo de 2,0-3,0), administrados de forma aberta por uma média de 2,0 anos. O desfecho primário (AVC ou tromboembolia sistêmica) ocorreu a uma taxa de 1,69% ao ano com varfarina, 1,53% ao ano com dabigatrana 110 mg (risco relativo vs. varfarina 0,91; p = 0,34) e 1,11% ao ano com dabigatrana 150 mg (risco relativo vs. varfarina 0,66; p < 0,001). A incidência de sangramento grave foi de 3,36% ao ano no grupo varfarina, 2,71% com dabigatrana 110 mg (risco relativo vs. varfarina 0,8; p = 0,003) e 3,11% com dabigatrana 150 mg (risco relativo vs. varfarina 0,93; p = 0,31). A incidência geral de acidente vascular cerebral, tromboembolismo sistêmico, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, morte ou sangramento grave foi de 7,64% ao ano com varfarina, 7,09% ao ano com dabigatrana 110 mg (risco relativo versus varfarina de 0,92; p = 0,10) e 6,91% ao ano com dabigatrana 150 mg (risco relativo versus varfarina de 0,91; p = 0,04). Pacientes que receberam dabigatrana apresentaram mais sangramento gastrointestinal e uma probabilidade duas vezes maior de dispepsia.

A rivaroxabana é aprovada nos EUA, Canadá e Europa para a prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e tromboembolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial/flutter atrial. No estudo duplo-cego ROCKET-AF, 14.264 pacientes com fibrilação atrial (pontuação CHADS2 média de 3,5) foram randomizados para receber rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia (15 mg uma vez ao dia com depuração de creatinina de 30-49 mL/min) ou varfarina (INR 2,0-3,0), monitorando os resultados da terapia por uma média de 1,9 anos. O desfecho primário de eficácia (AVC mais tromboembolismo sistêmico) foi de 2,2% ao ano naqueles tratados com varfarina e 1,7% ao ano com rivaroxabana (risco relativo vs. varfarina de 0,79; p = 0,015). A incidência de sangramento grave foi de 3,4% ao ano no grupo varfarina versus 3,6% no grupo rivaroxabana (risco relativo de 1,04; p = 0,58). Houve significativamente menos sangramentos intracranianos, mas mais sangramentos gastrointestinais com a terapia com rivaroxabana. A incidência de infarto do miocárdio foi de 1,12% ao ano com varfarina versus 0,91% ao ano com rivaroxabana (risco relativo de 0,81; p = 0,121). O novo anticoagulante não demonstrou superioridade clínica geral sobre a varfarina em termos da soma de todos os desfechos adversos, assim como a dabigatrana na dose de 110 mg no RE-LY. Sangramentos nasais e hematúria foram significativamente mais comuns naqueles tratados com rivaroxabana.

A apixabana ainda não é recomendada para prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial. No estudo duplo-cego ARISTOTLE 18, 201 pacientes com fibrilação atrial (pontuação CHADS2 média de 2,1) foram randomizados para receber 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes com 80 anos ou mais, peso igual ou inferior a 60 kg e creatinina plasmática igual ou superior a 133 μmol/L) ou varfarina (INR 2,0-3,0) por uma média de 1,8 anos. A incidência do desfecho primário (AVC ou tromboembolismo sistêmico) foi de 1,60% ao ano no grupo varfarina versus 1,27% ao ano no grupo apixabana (risco relativo de 0,79; p = 0,01). A incidência de sangramento grave foi de 3,09% ao ano com varfarina versus 2,13% com apixabana (risco relativo 0,69; p < 0,001), com redução estatisticamente significativa no sangramento intracraniano e gastrointestinal. A incidência combinada de acidente vascular cerebral, tromboembolismo sistêmico, sangramento grave e mortalidade por todas as causas foi de 4,11% ao ano com varfarina versus 3,17% ao ano com apixabana (risco relativo 0,85; p < 0,001), e a mortalidade geral foi de 3,94% versus 3,52% (risco relativo 0,89; p = 0,047), respectivamente. O infarto do miocárdio foi registrado a uma taxa de 0,61% ao ano naqueles que receberam varfarina versus 0,53% ao ano naqueles que receberam apixabana (risco relativo 0,88; p = 0,37). Nenhum efeito colateral foi mais comum em pacientes que tomaram apixabana.

No estudo duplo-cego AVERROES, 5.599 pacientes com fibrilação atrial (pontuação CHADS2 média de 2,0) que não puderam ser tratados com varfarina por várias razões foram randomizados para apixabana 5 mg duas vezes ao dia (2,5 mg duas vezes ao dia em alguns pacientes) ou aspirina (81-325 mg/dia) por uma média de 1,1 anos. O estudo foi interrompido precocemente devido a diferenças claras no resultado do tratamento. A incidência do resultado primário (AVC ou tromboembolia sistêmica) foi de 3,7% ao ano naqueles que receberam aspirina versus 1,6% ao ano naqueles que receberam apixabana (risco relativo de 0,45; p < 0,001). A incidência de sangramento grave foi de 1,2% ao ano com ácido acetilsalicílico e 1,4% com apixabana (risco relativo de 1,13; p = 0,57), sem diferenças significativas na incidência de sangramento intracraniano ou gastrointestinal.

Outro inibidor do fator Xa, o edoxabano, está sendo comparado à varfarina em um estudo randomizado de fase III, ENGAGE AF - TIMI 48, envolvendo mais de 20.000 pacientes com fibrilação atrial.

Assim, apixabana, dabigatrana 150 mg e rivaroxabana são mais eficazes que a varfarina na prevenção de acidente vascular cerebral e tromboembolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial. Apixabana e dabigatrana 110 mg causam menos sangramento que a varfarina, e dabigatrana 150 mg ou rivaroxabana não causam mais sangramento que a varfarina. Qualquer um dos novos anticoagulantes causa sangramento intracraniano significativamente menos frequentemente em comparação com a varfarina.

Pacientes idosos

Idade acima de 75 anos é um fator de risco para acidente vascular cerebral isquêmico e sangramento grave. No estudo RE-LY, a eficácia de dabigatrana 150 mg não foi significativamente diferente em pacientes com 75 anos ou mais e aqueles com menos de 75 anos, mas o novo anticoagulante causou mais sangramento na faixa etária mais avançada. Portanto, é razoável prescrever dabigatrana 110 mg para pacientes com 75 anos ou mais. Rivaroxabana e apixabana demonstraram capacidade semelhante de prevenir tromboembolismo e sangramento grave em pacientes com 75 anos ou mais e aqueles com menos de 75 anos. No entanto, parece razoável reduzir a dose de qualquer um dos novos anticoagulantes, especialmente dabigatrana, em pacientes com 75 anos ou mais e certamente naqueles com 80 anos ou mais.

Doença cardíaca isquêmica

Sabe-se que o tratamento com varfarina (INH 1,5 ou mais) para prevenção primária de complicações coronárias é tão eficaz quanto o uso de ácido acetilsalicílico. Na prevenção secundária após infarto do miocárdio, a monoterapia com varfarina (INH 2,8-4,8) previne eventos coronários, assim como o ácido acetilsalicílico. A vantagem da combinação de ácido acetilsalicílico com clopidogrel no primeiro ano após a síndrome coronária aguda (com ou sem intervenção coronária percutânea) foi demonstrada em comparação à varfarina isoladamente ou à sua combinação com ácido acetilsalicílico.

Não existem ensaios clínicos randomizados e controlados dedicados ao tratamento antitrombótico em pacientes com fibrilação atrial que também apresentam doença arterial coronariana (DAC). Em pacientes que recebem simultaneamente anticoagulantes orais para prevenção de acidente vascular cerebral e terapia antiplaquetária para prevenção de eventos coronários, a chamada "terapia tripla" (um anticoagulante oral, aspirina e um derivado tienopiridínico), os anticoagulantes orais mais recentes não foram comparados com placebo ou aspirina em DAC estável, síndromes coronárias agudas ou intervenção coronária percutânea. No entanto, em ensaios clínicos que compararam anticoagulantes orais mais recentes com varfarina em pacientes com fibrilação atrial, a incidência de eventos coronários não diferiu significativamente entre os subgrupos de pacientes com DAC.

No estudo RE-LY, o uso de dabigatrana foi associado a uma tendência ao aumento da incidência de infarto do miocárdio em comparação com a varfarina (risco relativo de 1,27; p = 0,12), mas a mortalidade geral foi reduzida com o novo anticoagulante. Em pacientes com histórico de doença arterial coronariana/infarto do miocárdio, a dabigatrana não aumentou a incidência combinada de infarto do miocárdio, angina instável, parada cardíaca e morte cardíaca em comparação com a varfarina (risco relativo de 0,98; p = 0,77) e reduziu a incidência de acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica (risco relativo de 0,88; p = 0,03). No estudo ROCKET-AF, houve uma tendência à redução da incidência de infarto do miocárdio com a rivaroxabana e, no projeto ARISTOTLE, com a apixabana. Os dados disponíveis não sugerem uma redução nas intervenções de prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial recebendo tratamento para doença arterial coronariana, nem apoiam preocupações sobre um risco maior de eventos coronarianos com o uso de anticoagulantes orais mais novos em comparação com a varfarina.

Em três ensaios clínicos randomizados de fase II para encontrar a dose ideal do novo anticoagulante em terapia tripla versus a combinação de aspirina/clopidogrel, um aumento significativo na incidência de sangramento foi observado com a terapia tripla. Ao mesmo tempo, não foram observadas diferenças significativas no risco de eventos coronários isquêmicos maiores. Pacientes com doença arterial coronariana nesses ensaios eram mais jovens do que os participantes em ensaios modernos de tratamento de fibrilação atrial comparando novos anticoagulantes orais com varfarina e não tinham indicações claras para terapia anticoagulante. O ensaio clínico de fase III ATLAS ACS 2 - TIMI 51 usando rivaroxabana em terapia tripla versus a combinação de aspirina mais clopidogrel revelou uma redução estatisticamente significativa no desfecho primário (o número total de mortes cardiovasculares, infartos do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais), mas também um aumento significativo na incidência de sangramento no novo grupo anticoagulante.

Um estudo de fase III semelhante, o APPRAISE-2, que utilizou apixabana, foi interrompido precocemente devido à alta taxa de sangramento grave. O risco de sangramento aumentaria naturalmente com a adição de qualquer novo anticoagulante oral à terapia antiplaquetária dupla, semelhante ao observado com a varfarina na "terapia tripla".

Em pacientes com fibrilação/flutter atrial em contexto de doença arterial coronariana estável, a terapia antitrombótica deve ser selecionada com base no risco de AVC (aspirina para a maioria dos pacientes com pontuação CHADS2 de 0 e um anticoagulante oral para a maioria dos pacientes com pontuação CHADS2 de 1 ou mais). Pacientes com fibrilação/flutter atrial que apresentaram síndrome coronariana aguda e/ou foram submetidos a intervenção coronária percutânea devem receber terapia antitrombótica selecionada com base em uma avaliação equilibrada do risco de AVC, eventos coronários recorrentes e sangramento associado ao uso de terapia antitrombótica combinada, que, em pacientes com alto risco de AVC, pode incluir aspirina, clopidogrel e um anticoagulante oral.

[ 6 ]

Limitando o efeito dos novos anticoagulantes orais

Atualmente, não existem medicamentos específicos que bloqueiem o efeito dos novos anticoagulantes orais. Em caso de overdose, recomenda-se a administração rápida de um sorvente que se ligue ao medicamento no estômago. A hemodiálise é recomendada para remover a dabigatrana do sangue, mas não outros anticoagulantes orais que se ligam mais ativamente às proteínas plasmáticas. Fatores de coagulação sanguínea, como concentrados de complexo de protrombina ou fator VII ativado, são recomendados em caso de sangramento descontrolado durante o tratamento com todos os novos anticoagulantes orais.

Escolhas de anticoagulantes orais

A competição entre anticoagulantes orais está se desenvolvendo dinamicamente sob a atenção de especialistas. Conclusões baseadas em comparações indiretas de novos medicamentos entre si podem ser errôneas, visto que há diferenças significativas entre os estudos. Ao mesmo tempo, comparações diretas de novos anticoagulantes orais em grandes estudos randomizados não estão planejadas. Portanto, é necessário levar em consideração a conclusão de que cada um dos três novos anticoagulantes é significativamente mais eficaz do que a varfarina em qualquer risco de tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial, mas sua superioridade é especialmente notável com um número maior de pontos CHA2DS2-Vasc. Todos os novos anticoagulantes orais causam menos hemorragia intracraniana em comparação com a varfarina.

Prováveis candidatos ao tratamento com dabigatrana, rivaroxabana ou apixabana incluem pacientes que não desejam tomar varfarina, novos pacientes que não estão recebendo anticoagulantes orais e aqueles com INR lábil durante o uso de varfarina. Pacientes com INR estável em uso de varfarina podem ser transferidos para um dos agentes mais novos, mas este não pode ser o objetivo principal no momento. O automonitoramento do INR em casa pelos pacientes, que está rapidamente ganhando popularidade na Europa e nos EUA, é uma forma eficaz de manter o grau de hipocoagulação na faixa terapêutica e deve levar a melhores resultados com a varfarina.

Ao escolher entre os atualmente disponíveis dabigatrana e rivaroxabana, deve-se levar em consideração algumas limitações da primeira (problemas com o uso em doença renal crônica grave, necessidade de redução da dose na velhice) e uma certa conveniência da segunda (administração uma vez ao dia).

Prof. SG Kanorsky. Prevenção de tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial: o problema da escolha de um anticoagulante oral // International Medical Journal - N.º 3 - 2012