Perturbação do metabolismo da metionina

Uma série de defeitos no metabolismo da metionina levam ao acúmulo de homocisteína (e seu dímero, homocistina) com efeitos adversos, incluindo tendência à trombose, deslocamento do cristalino e distúrbios do sistema nervoso e esquelético.

A homocisteína é um metabólito intermediário da metionina; ela é remetilada para formar metionina ou combinada com serina na cascata de transulfuração para formar cistationina e, em seguida, cisteína. A cisteína é então metabolizada em sulfito, taurina e glutationa. Vários defeitos na remetilação ou transulfuração podem levar ao acúmulo de homocisteína, que é a causa da doença.

O primeiro passo no metabolismo da metionina é sua conversão em adenosilmetionina; isso requer a enzima metionina adenosiltransferase. A deficiência dessa enzima resulta em níveis elevados de metionina que não são clinicamente significativos, exceto por resultarem em resultados falso-positivos na triagem neonatal para homocistinúria.

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Homocistinúria clássica

A homocistinúria é um distúrbio resultante da deficiência da cistationina beta sintetase, que catalisa a formação de cistationa a partir da homocisteína e da serina, sendo herdada de forma autossômica recessiva. A homocisteína se acumula e se dimeriza para formar dissulfeto de homocisteína, que é excretado na urina. Como a remetilação não é prejudicada, parte do excesso de homocisteína é convertida em metionina, que se acumula no sangue. O excesso de homocisteína predispõe à trombose e tem um efeito negativo no tecido conjuntivo (provavelmente por atuar na fibrilina), especialmente nos olhos e no esqueleto; efeitos negativos no sistema nervoso podem resultar da trombose e da exposição direta.

Tromboembolismo arterial e venoso pode ocorrer em qualquer idade. Muitos pacientes apresentam ectopia lentis (subluxação do cristalino), retardo mental e osteoporose. Os pacientes podem apresentar um fenótipo semelhante ao de Marfan, mesmo que geralmente não sejam altos.

O diagnóstico é feito por triagem neonatal para elevação de metionina sérica; níveis elevados de homocisteína plasmática confirmam o diagnóstico. Ensaios enzimáticos em fibroblastos da pele também são utilizados. O tratamento envolve uma dieta com baixo teor de metionina e altas doses de piridoxina (um cofator da cistationina sintetase), 100–500 mg por via oral uma vez ao dia. Como cerca de metade dos pacientes responde apenas a altas doses de piridoxina, alguns médicos não restringem a metionina nesses pacientes. A betaína (trimetilglicina), que aumenta a remetilação, também pode ajudar a reduzir a homocisteína; a dose é de 100–120 mg/kg por via oral duas vezes ao dia. Ácido fólico, 500–1000 mcg, uma vez ao dia, também é administrado. O desenvolvimento intelectual é normal ou próximo do normal quando o tratamento é iniciado precocemente.

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Outras formas de homocistinúria

Vários defeitos no processo de remetilação podem levar à homocistinúria. Os defeitos incluem deficiências de metionina sintase (MS) e MC redutase (MCP), ingestão inadequada de metilcobalamina e adenosilcobalamina e deficiência de metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR, necessária para formar 5-metilenotetraidrofolato, necessário para a ação da metionina sintase). Como a metionina não está elevada nessas formas de homocistinúria, elas não são detectadas pela triagem neonatal.

Os sintomas são semelhantes aos de outras formas de homocistinúria. Além disso, a deficiência de EM e MCP está associada a comprometimento neurológico e anemia megaloblástica. As manifestações clínicas da deficiência de MTHFR variam, incluindo retardo mental, psicose, fraqueza, ataxia e espasticidade.

O diagnóstico de deficiência de EM e MSR é sugerido pela presença de homocistinúria e anemia megaloblástica e confirmado por teste de DNA. Na presença de defeitos de cobalamina, observam-se anemia inter-regional e acidemia metilmalônica. A deficiência de MTHFR é diagnosticada por teste de DNA.

A terapia de reposição é realizada com hidroxocobalamina 1 mg por via intramuscular uma vez ao dia (em pacientes com defeito em MS, MCP e cobalamina) e ácido fólico em doses semelhantes às da homocistinúria clássica.

Cistationinúria

Esta doença é causada por uma deficiência de cistationase, que converte cistationina em cistina. O acúmulo de cistationina leva ao aumento da excreção urinária, mas não há manifestações clínicas.

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Deficiência de sulfito oxidase

A sulfito oxidase converte sulfito em sulfato na etapa final da degradação da cisteína e da metionina; isso requer o cofator molibdênio. A deficiência da enzima ou do cofator causa manifestações clínicas semelhantes; ambos são herdados de forma autossômica recessiva. Nas formas mais graves, as manifestações clínicas se desenvolvem no período neonatal e incluem convulsões, hipotonia e mioclonia, progredindo para morte precoce. Pacientes com formas mais leves podem desenvolver manifestações clínicas semelhantes à paralisia cerebral e podem apresentar movimentos coreiformes. O diagnóstico é sugerido pela elevação do sulfito urinário e confirmado pela dosagem dos níveis da enzima em fibroblastos e dos níveis de cofator no tecido hepático. O tratamento é de suporte.

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