Tumor das glândulas salivares

Dados epidemiológicos e estatísticos relativos a uma doença como o tumor de glândula salivar não foram registrados até recentemente. As principais razões para esse fato foram: falta de registros estatísticos separados; associação com outras neoplasias malignas do trato digestivo superior, bem como erros estatísticos, diferenças demográficas e outros fatores locais.

Assim, de acordo com dados consolidados da Universidade de Oxford, entre 1963 e 1980, os tumores de glândulas salivares ocorreram com uma frequência de 0,4 a 13,5 por 100.000 habitantes em Uganda, Malásia, Malawi, Escócia e Groenlândia. Os tumores malignos de glândulas salivares variam de 0,4 a 2,6 por 100.000 habitantes. Nos EUA, os tumores malignos de glândulas salivares representam até 6% de todos os casos de câncer de cabeça e pescoço e até 0,3% de todas as neoplasias malignas.

A principal forma morfológica entre as neoplasias benignas é o tumor benigno da glândula salivar - adenoma pleomórfico (85,3%), com 86% dos adenomas pleomórficos localizados na parótida, 6% na submandibular, 0,1% na sublingual e 7,8% nas glândulas menores. O segundo lugar em frequência é ocupado pelo adenolinfoma (9,2%), enquanto outros tipos morfológicos de adenomas representam 5,5%. Entre os carcinomas, o papel predominante pertence ao adenoide cístico (33,3%), com 59,4% se desenvolvendo na glândula menor, 29% na parótida, 10% na submandibular e 1,6% na sublingual.

De acordo com o Registro Nacional de Câncer dos EUA, tumores malignos da glândula salivar são responsáveis por 6 casos por 1.000.000 de habitantes.

O que causa tumores nas glândulas salivares?

As causas dos tumores das glândulas salivares são desconhecidas; no entanto, assim como em outras neoplasias, considera-se o papel de fatores ambientais nocivos e anormalidades genéticas. Os tumores das glândulas salivares estão atualmente associados a doenças inflamatórias, fatores alimentares, distúrbios hormonais e genéticos. Há dados sobre o papel da parotidite epidêmica; foram identificados fatores que confirmam a transmissão de alterações hereditárias no parênquima da glândula salivar, bem como alterações no processo de embriogênese.

Entre os fatores ambientais nocivos que afetam os tumores das glândulas salivares, a exposição à radiação em altas doses desempenha um papel bem conhecido. Exames frequentes de raios-X, terapia com iodo radioativo e radiação ultravioleta excessiva têm um efeito negativo. O efeito da radiação foi estudado em residentes de Hiroshima e Nagasaki 13-25 anos após a explosão atômica. Uma maior frequência de tumores benignos e malignos das glândulas salivares foi observada nessa população, especialmente como o carcinoma mucoepidermoide. Estudos conduzidos para estudar as causas do linfoepitelioma mostraram que 11,4% dos pacientes já haviam sido expostos à radiação e, em 9,8% dos pacientes, o tumor da glândula salivar estava dentro do campo de radiação. Muitos autores apontam para o risco potencial da radiação ultravioleta. Um aumento na incidência de tumores das glândulas salivares foi observado em indivíduos que já haviam recebido radiação ionizante para vários tumores de cabeça e pescoço, incluindo na infância para dermatomicose da cabeça, e em indivíduos que foram tratados com iodo radioativo para hipertireoidismo. Exames frequentes de raios X dos órgãos da cabeça e do pescoço também contribuem para o desenvolvimento de tumores.

Vírus

Os relatos sobre o papel dos vírus oncogênicos atestam de forma convincente apenas o papel do vírus Epstein-Barr. O papel do citomegalovírus e do vírus do herpes humano também foi estudado. Em tumores com estroma linfoide, há uma correlação entre a quantidade de vírus Epstein-Barr e carcinoma indiferenciado da nasofaringe. Essa proporção foi registrada entre residentes da América do Norte, Groenlândia e sul da China. O carcinoma linfoepitelial e o carcinoma indiferenciado das glândulas salivares nessas populações apresentaram conexões patogênicas semelhantes com o vírus Epstein-Barr. A ação do vírus consiste na introdução do produto de sua atividade vital (oncoproteína) nas células neoplásicas epiteliais desses tumores. A alta frequência desses tumores em esquimós e no sul da China é resultado de um aumento no potencial oncogênico do vírus ou da suscetibilidade genética. A associação entre carcinoma indiferenciado de parótida e o vírus em pacientes caucasianos também foi confirmada. Os dados sobre o efeito do vírus na incidência de neoplasias benignas também foram confirmados. Sob a influência do vírus, ocorrem alterações nas células epiteliais das glândulas salivares, como proliferação linfoepitelial e alterações inflamatórias, especialmente nas células ductais e nos linfócitos B. Tumores das glândulas salivares, especialmente adenolinfomas, que se caracterizam pela proliferação linfoepitelial, se desenvolvem como resultado do vírus. Em 87% dos casos de adenolinfomas múltiplos ou bilaterais, o genoma alterado do vírus Epstein-Barr foi encontrado no citoplasma de células oxifílicas neoplásicas, em comparação com o adenolinfoma solitário, no qual o genoma do vírus foi detectado em 17% dos casos (o genoma do vírus Epstein-Barr foi detectado no citoplasma de células ductais de adenolinfomas bilaterais em 75% dos casos, em 33% dos casos de adenolinfomas solitários e uma pequena quantidade foi encontrada em células acinares. Os adenolinfomas são frequentemente combinados com algumas doenças autoimunes que levam ao desenvolvimento de infecção e a um estado de depressão imunológica. Estudos mostram um alto nível de anticorpos O para o capsídeo e antígenos precoces do vírus Epstein-Barr; a relação entre os antígenos H1-A-DR6 também é de significância estatística. Uma prevalência significativa de infecção causada pelo vírus é conhecida na população chinesa com alta frequência de linfoepiteliomas Epstein-Barr (25% entre os tumores da glândula parótida). Os dados apresentados confirmam o papel do vírus Epstein-Barr na patogênese do adenolinfoma.

Fumar

A influência do tabagismo na etiologia é confirmada por muitos autores. Por exemplo, pesquisadores italianos e americanos apontam a conexão entre tabagismo e adenolinfoma. Eles observam a presença de adenolinfoma em 87% e adenoma pleomórfico em 35% dos fumantes de longa data e pesados. No entanto, o tabagismo não causa tumores malignos da glândula salivar.

Profissão

A influência de algumas profissões nos tumores das glândulas salivares foi demonstrada. Trata-se de trabalhadores das indústrias de borracha, metalurgia, marcenaria, automobilística, minas de amianto, laboratórios químicos, salões de beleza e cabeleireiros. Eles são expostos a componentes como chumbo, níquel, silício, cromo, amianto e pó de cimento durante o processo de produção.

Nutrição

Possíveis fatores de risco para tumores de glândulas salivares incluem o uso de querosene na culinária, colesterol alto e baixa ingestão de vitaminas. A baixa ingestão de vegetais amarelos, frutas e alimentos vegetais tem um efeito prejudicial.

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Hormônios

Atividade hormonal endógena foi detectada em tecido normal e tumoral da glândula salivar. No tecido normal da glândula salivar, receptores de estrogênio foram encontrados em 80% dos casos em mulheres e homens, e em metade dos casos de tumores da glândula salivar em mulheres, a expressão de estrogênio foi detectada, como no câncer de mama hormônio-dependente. Publicações indicam a presença de um pequeno número de receptores de estrogênio no carcinoma de células acinares e mucoepidermoide; eles são encontrados no carcinoma adenoide cístico e estão ausentes em tumores dos ductos da glândula salivar. Receptores de progesterona foram detectados no tecido normal da glândula salivar em alguns adenomas pleomórficos; no entanto, esse fato não tem significado prognóstico. Receptores de andrógenos são encontrados em mais de 90% dos carcinomas ductais. A imunorreatividade do receptor de andrógeno é característica de todos os cânceres de ductos da glândula salivar, carcinomas de adenoma pleomórfico e adenocarcinomas de células basais. Cerca de 20% dos carcinomas mucoepidermoides, de células acínicas e adenoides císticos são positivos para receptores de andrógenos.

Mutações genéticas de oncogenes salivares

Estudos citogenéticos e moleculares de mutações cromossômicas e genéticas em tumores benignos e malignos de glândulas salivares, conduzidos nos últimos anos, ampliaram as possibilidades de diagnóstico, terapia e prognóstico bem-sucedidos do processo tumoral. Alterações cromossômicas estruturais específicas em vários tipos histológicos de tumores de glândulas salivares são o resultado da movimentação de material genético envolvendo o cromossomo 8 no adenoma pleomórfico, o cromossomo 11 no carcinoma mucoepidermoide e a translocação no cromossomo 6 no carcinoma adenoide cístico.

O cromossomo Y mais estudado entre os cromossomos alternados em adenocarcinomas é o cromossomo Y. No carcinoma mucoepidermoide da raiz da língua, o gene da trissomia 5 foi descrito como um cariótipo anormal. Os cromossomos polissômicos 3 e 17 são significativos para o carcinoma adenoide cístico; o gene supressor tumoral localizado neste cromossomo também é de interesse.

A análise de anormalidades genéticas revela duplicação de microssatélites na maioria das regiões cromossômicas e uma situação em que há um aumento na reação com a reação em cadeia da polimerase (PCR). Este é um marcador sensível que detecta erros de replicação e mutações genômicas. Há uma perda do gene alélico no cromossomo 12p (35% dos casos) e no cromossomo 19q (40% dos casos) no adenoma pleomórfico, carcinoma adenoide cístico. O carcinoma mucoepidermoide mostra 50% e uma perda maior de 2q, 5p, 1 2p, 16q. A maioria dos adenomas pleomórficos perde o gene alélico no cromossomo 8, o que é observado em 53% dos tumores malignos e 41% dos benignos. Os tumores malignos que perderam o gene heterozigoto adquirem propriedades agressivas, e a transformação do adenoma pleomórfico benigno em um tumor maligno está associada a alterações na superfície do cromossomo 17.

Assim, a perda do gene alelo e do gene heterozigoto (LOH) causa alterações nos cromossomos 1, 2p e 19q no carcinoma mucoepidermoide, no cromossomo 8 no carcinoma adenoide cístico e no LOH em diversas zonas cromossômicas de tumores malignos, o que confirma a importância das alterações genéticas na gênese tumoral das glândulas salivares. Estudos modernos possibilitaram o isolamento de genes que envolvem as glândulas salivares no processo tumoral. Oncogenes são ativados e genes supressores são inativados.

O gene supressor tumoral mais conhecido, o p53, está localizado no cromossomo 17 (p13) e é frequentemente detectado em alguns tumores benignos e, especialmente, malignos da glândula salivar. O produto da mutação do gene p53 acumula-se no núcleo da célula neoplásica e foi encontrado em 3 (11%) de 26 tumores benignos e em 31 (67%) de 46 tumores malignos da glândula salivar parótida. Relatos indicam que aberrações do p53 foram associadas a metástases regionais e à distância. Mutações na expressão do p53 e/ou da proteína p53 estão presentes na maioria dos tumores da glândula salivar, incluindo carcinomas adenoides císticos, adenocarcinomas e carcinomas do ducto salivar, adenomas e carcinomas pleomórficos, bem como em carcinomas mucoepidermoides e de células escamosas. Ocorre transformação de células GC em células tumorais. O aumento da expressão do p53 afeta fatores que promovem a angiogênese. A ausência ou diminuição da expressão da E-caderina é um marcador prognóstico sensível para o carcinoma adenoide cístico, confirmando o papel da supressão tumoral do gene.

O estudo dos oncogenes c-erbB-2 (HER-2, pei) confirma a analogia existente entre tumores de glândulas salivares e tumores de mama. Protooncogenes aumentados, complexidade estrutural e expressão de suas proteínas foram detectados em 35% dos pacientes com tumores de glândulas salivares e correlacionados com a agressividade tumoral, especialmente em carcinomas adenoides císticos e adenocarcinomas de grandes dimensões. A superexpressão de c-erb-B2 é detectada em 47% dos tumores de Warthin e em 33% dos adenomas pleomórficos.

A expressão do proto-oncogene C-Kit, que codifica um receptor transmembrana de tirosina quinase, foi detectada em cânceres adenoides císticos e mioepiteliais do GS e estava ausente em outros tipos morfológicos de carcinomas. Nenhum dos tumores que expressavam esse gene apresentava mutações genéticas nos éxons 11 e 17. Os resultados dos estudos enfatizam o possível papel importante dos mecanismos de ativação gênica e de outras doenças genéticas. Estudos posteriores desse gene revelaram sua alta expressão em alguns outros tumores de glândulas salivares (incluindo tipos monomórficos de adenomas). 

Tumores das glândulas salivares: tipos

Os tumores das glândulas salivares constituem um grupo diverso e complexo de tumores, o que dificulta sua classificação. Os sinais morfológicos de malignidade nem sempre se refletem na manifestação clínica da neoplasia. É quase impossível expressar as características clínicas e morfológicas de cada unidade nosológica e apresentá-las em uma única classificação. É por isso que os tumores das glândulas salivares estudados por patologistas foram aprimorados à medida que dados modernos se acumulavam e foram formalizados em uma classificação histológica internacional adotada pela OMS em 1972, que foi complementada e aprovada pela OMS em 1991. No entanto, isso não significa que a patomorfologia dos tumores tenha sido estudada exaustivamente. Os estudos ultraestruturais modernos ajudam não apenas a imaginar a natureza morfológica do tumor, mas também a determinar o grau de malignidade e a resposta ao tratamento.

A classificação usada pelos oncologistas nacionais incluiu três grupos de tumores:

1. Tumor benigno da glândula salivar:
   • epitelial (adenoma, adenolinfoma, tumor misto);
   • tecido conjuntivo (fibroma, hemangioma, condroma, etc.);
2. Tumor localmente destrutivo da glândula salivar:
   • tumor mucoepidermoide, cilindroma.
3. Tumor maligno da glândula salivar:
   • epitelial (câncer);
   • tecido conjuntivo (sarcoma, etc.);
   • maligno, desenvolvido a partir de neoplasias benignas;
   • secundário (metastático).

Qual é o prognóstico para um tumor de glândula salivar?

Os principais fatores prognósticos e preditivos são aqueles que influenciam a sobrevida. Eles incluem critérios morfológicos (tipo histológico e grau de malignidade do tumor), etiologia, localização, prevalência do processo tumoral e métodos de intervenção terapêutica. O estudo de critérios objetivos para avaliar a eficácia do tratamento permite prever o desfecho da doença. Os mais importantes desses critérios são a frequência de recidivas e metástases. A correlação mais pronunciada é o prognóstico com o estágio clínico do processo tumoral, o que enfatiza a importância de se fazer um diagnóstico o mais precocemente possível. Foi demonstrado que o grau microscópico de diferenciação ("grau") e o tipo de tumor são fatores prognósticos independentes e frequentemente desempenham um papel importante na otimização do processo de tratamento. A tendência de muitas neoplasias à recidiva e à metástase regional e à distância indica a necessidade, em muitos casos, de recorrer a táticas de tratamento inicial mais agressivas. A relação entre o estágio clínico da doença e o grau de diferenciação ("grau") do tumor indica a característica biológica do tumor, permite prever os estágios de desenvolvimento da doença (curso clínico) e a resposta aos métodos de tratamento. A influência dos fatores prognósticos para cada tipo morfológico de tumor tem suas próprias características. Um tumor benigno da glândula salivar tem uma intervenção cirúrgica adequada como o principal fator determinante do prognóstico. No entanto, a característica biológica de alguns tumores se manifesta por uma tendência à recidiva e à malignidade. Assim, um tumor da glândula salivar, o adenoma basocelular, geralmente não recidiva, com exceção do tipo membranoso, que recidiva em cerca de 25% dos casos. Há relatos de transformação maligna do adenoma basocelular, embora isso seja extremamente raro. Recidivas após tratamento cirúrgico (parotidectomia ou enucleação) ocorrem em 2-2,5% dos casos, o que se deve principalmente à natureza multifocal do crescimento tumoral. Em relação aos fatores prognósticos e preditivos em relação ao adenolinfoma, deve-se dizer que a malignidade do adenolinfoma é rara - cerca de 1% das observações. A malignidade pode envolver o componente epitelial ou linfoide. Alguns pacientes têm histórico de exposição à radiação. O adenolinfoma às vezes ocorre em combinação com outros tumores benignos da glândula salivar, especialmente com adenoma pleomórfico. Há estudos que indicam um aumento na frequência de tumores "extrassalivares" no adenolinfoma. Nesse caso, o tabagismo provavelmente explica a etiologia comum do adenolinfoma e do câncer de pulmão, laringe e bexiga, enquanto outras neoplasias (câncer renal, câncer de mama, etc.) aparentemente representam uma combinação aleatória.

No carcinoma adenoide cístico, o tipo histológico, a localização do tumor, o estadiamento clínico, a presença de lesões ósseas e o estado das margens de ressecção cirúrgica são decisivos. Em geral, tumores constituídos por estruturas cribriformes e tubulares apresentam evolução menos agressiva do que aqueles com áreas sólidas ocupando 30% ou mais da área tumoral. O estadiamento clínico da doença tem impacto significativo no prognóstico. Em outros estudos, tentativas de confirmar o valor prognóstico do "grau" falharam, e o valor prognóstico do estadiamento clínico e do tamanho do tumor como os fatores mais constantes do desfecho clínico nesses pacientes foi revisado. A sobrevida em cinco anos é de 35%, mas os resultados mais remotos são significativamente piores. De 80 a 90% dos pacientes morrem após 10 a 15 anos. Recidivas locais, de acordo com vários dados, ocorrem em 16 a 85% dos casos. A recidiva é um sinal grave de incurabilidade. O envolvimento de linfonodos é incomum, variando de 5% a 25%, geralmente ocorrendo em tumores localizados no SG submandibular, devido à extensão direta para um linfonodo em vez de metástase. Metástases à distância ocorrem em 25% a 55% dos carcinomas adenoides císticos; os locais mais comuns de metástase são os pulmões, ossos, cérebro e fígado. Apenas 20% dos pacientes com metástases à distância sobrevivem 5 anos ou mais. O efeito da invasão perineural na sobrevida é controverso. A excisão local radical ampla seguida de radioterapia é o tratamento de escolha. A radioterapia isolada ou em combinação com quimioterapia tem sucesso limitado no tratamento de recidivas ou doença metastática, mas melhora os resultados quando usada localmente para controlar doença residual microscópica. O valor da quimioterapia no carcinoma de células acinares é limitado e requer mais estudos.