Diagnóstico de síndromes devidas a aberrações dos cromossomas sexuais

O sexo em humanos é determinado por um par de cromossomos, X e Y. As células femininas contêm dois cromossomos X, enquanto as células masculinas contêm um cromossomo X e um Y. O cromossomo Y é um dos menores do cariótipo e contém apenas alguns genes que não estão envolvidos na regulação sexual. O cromossomo X, por outro lado, é um dos maiores do grupo C e contém centenas de genes, a maioria dos quais não está envolvida na determinação do sexo.

Como um dos dois cromossomos X em cada célula somática da mulher é geneticamente inativado nos estágios embrionários iniciais do desenvolvimento (corpos de Barr), os organismos femininos e masculinos apresentam um equilíbrio no número de genes funcionais ligados ao sexo, já que os homens possuem um cromossomo X e, consequentemente, um conjunto de genes do cromossomo X. Nas mulheres, independentemente do número de cromossomos X no genoma, um permanece ativo e os demais são inativados. O número de corpos de Barr é sempre um a menos que o número de cromossomos X.

A inativação do cromossomo X é de grande importância para a prática clínica. É esse fator que determina que anomalias no número de cromossomos X sejam clinicamente relativamente mais benignas do que anomalias em autossomos. Uma mulher com três cromossomos X pode ter desenvolvimento mental e físico normal, ao contrário de pacientes com aberrações autossômicas (síndrome de Down, trissomias 13 e 18), que manifestam sintomas clínicos muito graves. Da mesma forma, a ausência de um dos autossomos é letal, enquanto a ausência de um dos cromossomos X, embora acompanhada pelo desenvolvimento de uma síndrome específica (Shereshevsky-Turner), pode ser considerada uma condição relativamente benigna.

A inativação do cromossomo X também pode explicar a heterogeneidade do quadro clínico em heterozigotos para doenças recessivas ligadas ao cromossomo X. Mulheres heterozigotas para os genes de hemofilia ou distrofia muscular às vezes apresentam tendência a sangramento ou fraqueza muscular, respectivamente. De acordo com a hipótese de Lyon, a inativação do cromossomo X é um evento aleatório, de modo que em cada mulher, em média, 50% dos cromossomos X maternos e 50% dos paternos são inativados. O processo aleatório está sujeito à distribuição normal, portanto, em casos raros, quase todos os cromossomos X maternos ou, inversamente, quase todos os paternos podem ser inativados. Se o alelo normal for acidentalmente inativado na maioria das células de um determinado tecido de uma mulher heterozigota, o sintoma da doença nela será o mesmo que em um homem homozigoto.

Síndrome de Turner (disgenesia gonadal). A doença é causada por uma violação da divergência dos cromossomos sexuais, resultando em monossomia completa ou parcial do cromossomo X. As manifestações clínicas típicas estão associadas ao cariótipo 45, X0. Muitos recém-nascidos apresentam edema linfático pronunciado no dorso das mãos e dos pés, bem como na nuca, sendo este último quase patognomônico para a síndrome de Turner. Meninas mais velhas e adultos são caracterizados por baixa estatura, pregas pterigoides no pescoço, tórax em barril, nevos múltiplos, coarctação da aorta, amenorreia, subdesenvolvimento das glândulas mamárias e genitália externa.

Em alguns casos, é detectada uma variante em mosaico da síndrome de Shereshevsky-Turner, ou seja, algumas células do corpo contêm um conjunto de cromossomos 45, X0, a outra parte - 46, XX, ou 45, X0/47, XXX. O fenótipo nesses casos varia do típico da síndrome de Shereshevsky-Turner a quase normal, e muitas mulheres são férteis. A cariotipagem permite o diagnóstico da doença.

Às vezes, em pacientes com síndrome de Shereshevsky-Turner, o cariótipo revela que um dos cromossomos X tem formato normal, enquanto o outro forma um anel. Essa variante se desenvolve devido à perda de fragmentos dos braços curto e longo.

Em alguns pacientes, um cromossomo X é normal e o outro é um isocromossomo de braço longo. Este último é formado pela perda dos braços curtos, seguida pela formação de um novo cromossomo contendo apenas os braços longos.

Em várias famílias, os meninos apresentavam muitas características da síndrome de Shereshevsky-Turner, mas os cariótipos dessas crianças eram normais, ou seja, 46, XY. O fenótipo da síndrome de Shereshevsky-Turner em meninos com cariótipo normal era chamado de síndrome de Noonan. Essa síndrome é caracterizada por algumas diferenças fenotípicas em relação à síndrome de Shereshevsky-Turner: os pacientes são mais altos, seu desenvolvimento sexual é normal, são férteis, a estenose da artéria pulmonar é mais frequentemente detectada do que a coarctação da aorta e o retardo mental geralmente não é grave.

Todos os pacientes com síndrome de Shereshevsky-Turner necessitam de cariótipo para excluir mosaicismo com a presença de uma linhagem celular com cromossomo Y, ou seja, cariótipo 46, XY/45, X0. Nesses casos, a intersexualidade é detectada em alguns pacientes. Devido ao alto risco de desenvolvimento de gonadoblastoma nesses pacientes, recomenda-se a remoção profilática das gônadas na infância.

Síndrome da trissomia do cromossomo X (47, XXX). Em mulheres com esta síndrome, três cromossomos X são detectados durante o cariótipo, e dois corpúsculos de Barr podem ser encontrados nas células do epitélio cervical durante o estudo da cromatina sexual. As pacientes são caracterizadas por uma ligeira diminuição da inteligência, a fertilidade é frequentemente preservada (é possível dar à luz crianças saudáveis com um cariótipo normal) e, em alguns casos, é detectada deficiência na fala.

Na prática clínica, mulheres também apresentam anomalias mais raras nos cromossomos X: 48, XXXX e 49, XXXXX. Essas pacientes não apresentam um fenótipo específico, e o risco de retardo mental e malformações congênitas aumenta com o aumento do número de cromossomos X.

A síndrome de Klinefelter (47,XXY) é um tipo bastante comum de anormalidade cromossômica (observada em 1 em cada 700 recém-nascidos do sexo masculino). Os pacientes são tipicamente altos, têm um tipo corporal eunucoide e apresentam ginecomastia. A puberdade ocorre no período habitual. A maioria dos homens tem inteligência normal, mas é infértil (provavelmente todos os pacientes com 47,XXY são estéreis).

Variantes da síndrome de Klinefelter com 3, 4 e até 5 cromossomos X são possíveis (a inteligência diminui à medida que seu número aumenta). Alguns pacientes apresentam cariótipo 46, XX, caso em que uma pequena porção do cromossomo Y é transferida para um dos cromossomos X ou para um autossomo. A translocação nem sempre é detectável por cariótipo; o diagnóstico é confirmado por meio de sondas de DNA específicas para o cromossomo Y. O mosaicismo na síndrome de Klinefelter é muito raro.

Síndrome 47, XYY. As manifestações clínicas da síndrome são leves e podem ocorrer distúrbios da fala. O cariótipo revela dois cromossomos Y nos pacientes.

Retardo mental ligado ao cromossomo X (síndrome do cromossomo X frágil). Existem muitos genes mutantes ligados ao cromossomo X que causam retardo mental sem malformações congênitas (principalmente em homens). Em alguns desses pacientes, o cromossomo X apresenta uma característica estrutural durante a cariotipagem: o braço longo estreita-se acentuadamente próximo à extremidade e, em seguida, alarga-se acentuadamente, conectando-se assim a extremidade do braço longo ao restante do cromossomo por uma fina "haste". Ao preparar preparações cromossômicas, essa "haste" frequentemente se rompe, sendo necessário um método especial de cultura celular para detectá-la.

Intersexualidade. A intersexualidade é determinada geneticamente. Em caso de dualidade da estrutura da genitália externa, é necessário realizar o cariótipo. Utilizando o método citogenético, é possível identificar três causas principais da intersexualidade.

• Anormalidades cromossômicas.
• Masculinização 46, XX (pseudo-hermafroditismo feminino).
• Masculinização insuficiente 46, XY (pseudo-hermafroditismo masculino).

As anormalidades dos cromossomos sexuais incluem várias formas de mosaicismo (com ou sem o cromossomo Y), síndromes de disgenesia gonadal (cariótipo 46,XX e 46,XY) e hermafroditismo verdadeiro (o cariótipo dos linfócitos é frequentemente 46,XX e, nas células gonadais, é mosaico). A dualidade da genitália também é possível com trissomias 13 e 18 e anormalidades de outros autossomos.

A causa mais comum de pseudo-hermafroditismo feminino é a forma virilizante congênita de hiperplasia do córtex adrenal (síndrome adrenogenital). A síndrome adrenogenital é um grupo de distúrbios causados pela deficiência de enzimas de biossíntese hormonal no córtex adrenal, herdados de forma autossômica recessiva. Andrógenos exógenos (por exemplo, se a gestante tiver um tumor que secreta andrógenos) também podem causar masculinização fetal.

A causa do pseudo-hermafroditismo masculino pode ser a deficiência de algumas enzimas na hiperplasia congênita do córtex adrenal, que leva à formação de andrógenos inativos, incapazes de fornecer um fenótipo masculino em um feto masculino. Além disso, existe um grupo de síndromes de resistência androgênica que surgem devido a defeitos em genes (geralmente ligados ao cromossomo X) que codificam receptores de andrógenos (por exemplo, a síndrome de feminização testicular).

[ 1 ], [ 2 ]