Epidermólise bolhosa: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A epidermólise bolhosa congênita (sin. pênfigo hereditário) é um grupo heterogêneo de doenças geneticamente determinadas, entre as quais existem formas de herança dominante e recessiva. Assim, a epidermólise bolhosa simples é herdada de maneira autossômica dominante, mutações nos genes que codificam a expressão das queratinas 5 (12q) e 14 (17q) foram identificadas, um tipo de transmissão autossômica recessiva é possível; a variante distrófica de Cockayne-Touraine é autossômica dominante, uma mutação no gene do colágeno tipo VII, cromossomo 3p21; a epidermólise bolhosa distrófica recessiva é herdada de maneira autossômica recessiva, uma mutação no gene do colágeno tipo VII, cromossomo 3p; a epidermólise bolhosa borderline é herdada de maneira autossômica recessiva, uma mutação em um dos três genes que codificam componentes da proteína laminina-5 é assumida; a epidermólise bolhosa congênita inversa é herdada de maneira augosomal recessiva.

Comum a todas as formas da doença é o início precoce das manifestações clínicas (desde o nascimento ou nos primeiros dias de vida) na forma de bolhas no local da menor lesão mecânica (pressão e fricção) da pele. Com base em um sinal clínico como a presença ou ausência de cicatrizes nos locais de resolução das bolhas, a epidermólise bolhosa congênita é dividida em dois grupos: simples e distrófica ou, segundo a proposta de R. Pearson (1962), em epidermólise bolhosa cicatricial e não cicatricial.

A patomorfologia de vários grupos de doenças é semelhante. Existem bolhas subepidérmicas, uma leve reação inflamatória na derme. A localização subepidérmica das bolhas pode ser detectada apenas em elementos frescos (várias horas) ou em biópsias de pele obtidas após fricção. Em elementos mais antigos, as bolhas estão localizadas intraepidérmicas devido à regeneração epidérmica, tornando o diagnóstico histológico difícil. O exame de biópsias ao microscópio óptico com coloração normal fornece apenas um diagnóstico aproximado, uma indicação de que esta doença é epidermólise bolhosa. O uso de métodos histoquímicos para coloração da membrana basal da epiderme nos permite determinar com mais precisão a localização da bolha - acima ou abaixo da membrana basal. Clinicamente, esta divisão corresponde à epidermólise bolhosa simples com localização suprabasal da bolha e distrófica - com sua localização subbasal. No entanto, erros diagnósticos não são incomuns, mesmo com o uso de métodos histoquímicos. Assim, em 8 casos de epidermólise bolhosa simples descritos por LH Buchbinder et al. (1986), o quadro histológico correspondeu a epidermólise bolhosa distrófica.

Somente a introdução do exame microscópico eletrônico na prática tornou possível esclarecer o mecanismo e a localização da formação de bolhas, bem como estudar mais detalhadamente as alterações morfológicas em várias formas da doença. De acordo com dados de microscopia eletrônica, esta doença é dividida em três grupos: epidermolítica, se as bolhas se formam ao nível das células epiteliais basais; borderline, se as bolhas estão ao nível da lâmina lúcida da membrana basal; e dermolítica, se as bolhas se formam entre a lâmina densa da membrana basal e a derme. Levando em consideração o quadro clínico e o tipo de herança, várias outras formas são distinguidas em cada grupo, o que expande significativamente a classificação. Os métodos de imunofluorescência usados para o diagnóstico de epidermólise bolhosa congênita são baseados na localização seletiva dos componentes estruturais da membrana basal - antígeno penfigoide bolhoso (BPA) e laminina na lâmina lúcida, colágeno tipo IV e antígenos KF-1 na lâmina densa, AF-1 e AF-2 nas fibrilas de ancoragem, antígeno LDA-1 na lâmina densa da membrana basal e na área abaixo dela. Assim, na reação de imunofluorescência direta em casos de epidermólise bolhosa simples, quando a clivagem ocorre acima da membrana basal, todos os antígenos estão localizados na base da bolha, em formas limítrofes a clivagem ocorre na zona da lâmina lúcida da membrana basal, portanto o BPA está localizado na tampa da bolha, laminina - em sua base ou tampa, colágeno tipo IV e LDA-1 - na base da bolha, e na forma distrófica de epidermólise bolhosa todos os antígenos estão na tampa da bolha. Dos métodos bioquímicos para diagnóstico da epidermólise bolhosa, atualmente utiliza-se apenas a dosagem da colagenase, pois está estabelecido que sua quantidade está aumentada na pele nas formas distróficas borderline e recessiva e inalterada na epidermólise bolhosa distrófica simples e dominante.

O grupo epidermolítico (intraepidérmico) da epidermólise bolhosa inclui a forma mais comum - a epidermólise bolhosa simples de Koebner, herdada de forma autossômica dominante. As bolhas na pele aparecem desde o nascimento ou nos primeiros dias de vida nas áreas mais traumatizadas (mãos, pés, joelhos, cotovelos), espalhando-se posteriormente para outras áreas. São unicamarais e apresentam tamanhos variados. Após a abertura das bolhas, a cicatrização ocorre rapidamente e sem cicatrizes. As bolhas frequentemente aparecem em temperaturas externas elevadas, de modo que a exacerbação ocorre na primavera e no verão, frequentemente acompanhada de hiperidrose. As membranas mucosas são frequentemente envolvidas no processo. Às vezes, observa-se melhora durante a puberdade. Foi descrita uma associação com ceratodermia palmo-plantar e seu desenvolvimento após a resolução das bolhas.

O exame microscópico eletrônico revela citólise de células epiteliais basais. Seus tonofilamentos, em alguns casos, formam aglomerados na forma de nódulos, mais frequentemente ao redor do núcleo ou perto de hemidesmossomos, o que leva à falha do citoesqueleto celular e à citólise à menor lesão. O teto da bolha resultante é representado por células epiteliais basais destruídas, e a base é representada pelos restos de seu citoplasma. Ao mesmo tempo, os hemidesmossomos, a membrana basal, as fibrilas de ancoragem e as fibras de colágeno abaixo dela permanecem intactos. O defeito do tonofilamento assemelha-se ao da eritrodermia ictiosiforme congênita bolhosa, mas difere na localização das células epiteliais alteradas. A histogênese dessa forma de epidermólise bolhosa não foi suficientemente estudada.

A forma mais branda de epidermólise bolhosa simples é a síndrome de Weber-Cockayne, herdada de forma autossômica dominante. Nessa forma, as bolhas surgem desde o nascimento ou em idade precoce, mas localizam-se nas mãos e nos pés e surgem principalmente na estação quente, frequentemente combinadas com diversas displasias ectodérmicas: ausência parcial de dentes, alopecia difusa e anomalias das lâminas ungueais.

Examinando a ultraestrutura da pele nas lesões, E. Haneke e I. Anton-Lamprecht (1982) descobriram que a citólise das células epiteliais basais ocorre sem alterações nos tonofilamentos. As células epiteliais escamosas são grandes, contêm feixes de tonofilamentos em vez de queratina, e seu aparecimento está possivelmente associado a danos às células epiteliais basais, que não morrem, mas se desenvolvem. Com lesões repetidas, essas células sofrem citólise.

Supõe-se que a causa da citólise seja determinada geneticamente, pela labilidade dependente da temperatura do estado de gel do citosol, bem como pelas enzimas citolíticas, embora os lisossomos nas células epiteliais tenham uma estrutura normal.

A epidermólise bolhosa simples herpetiforme de Dowling-Meara, de herança autossômica dominante, caracteriza-se por um curso grave, manifestando-se desde o nascimento ou desde os primeiros dias de vida. Clinicamente, caracteriza-se pelo desenvolvimento de bolhas generalizadas e agrupadas do tipo herpetiforme, com reação inflamatória pronunciada. A cicatrização dos focos ocorre do centro para a periferia, permanecendo a pigmentação e os miliums em seus lugares. Frequentemente, ocorrem lesões nas unhas, mucosas da boca e esôfago, anomalias dentárias e ceratoses palmo-plantares. Em alguns pacientes, a formação repetida de bolhas leva a contraturas em flexão.

O exame histológico da pele na epidermólise herpetiforme bolhosa simples de Dowling-Meara revela um grande número de granulócitos eosinofílicos no infiltrado dérmico e na cavidade da bolha, o que torna esta doença semelhante à dermatite herpetiforme. Estudos imunomorfológicos e de microscopia eletrônica são de importância decisiva no diagnóstico. Os dados de microscopia eletrônica para esta forma de epidermólise bolhosa diferem pouco daqueles já descritos para a epidermólise bolhosa simples de Koebner.

Casos de herança recessiva de epidermólise bolhosa simples foram descritos. MAM Salih et al. (1985) chamam a epidermólise bolhosa simples recessiva de letal devido ao seu curso grave, frequentemente com desfecho fatal. O quadro clínico nos pacientes descritos por eles difere pouco daquele da epidermólise bolhosa simples de Koebner. A doença é complicada por anemia; um desfecho fatal provavelmente ocorre por asfixia da membrana mucosa separada das áreas afetadas da faringe e esôfago e septicemia. No caso descrito por KM Niemi et al. (1988), cicatrizes atróficas apareceram nos locais da erupção cutânea, anodontia, anoníquia e distrofia muscular foram observadas. Em todos os casos de herança recessiva de epidermólise bolhosa simples, a citólise de células epiteliais basais foi detectada por microscopia eletrônica.

O grupo de epidermólise bolhosa simples também inclui a epidermólise bolhosa de Ogne, na qual, além de erupções bolhosas, são observadas múltiplas hemorragias e onicogrifose, e a epidermólise bolhosa com pigmentação mosqueada. A pigmentação existe desde o nascimento; aos 2-3 anos de idade, surgem ceratodermia palmo-plantar focal e ceratose verrucosa na pele dos joelhos. Em adultos, todas as manifestações de ceratose desaparecem, permanecendo leve elastose e atrofia da pele em locais onde persistem.

A base do grupo limítrofe da epidermólise bolhosa congênita é a forma mais grave - epidermólise bolhosa generalizada letal de Herlitz, herdada de forma autossômica recessiva. A criança nasce com numerosas bolhas formadas como resultado do atrito durante a passagem pelo canal de parto. Elas também podem aparecer nas primeiras horas de vida da criança. A localização preferida das lesões são as pontas dos dedos, tronco, canelas, nádegas e membrana mucosa da cavidade oral, onde numerosas erosões são observadas. Os intestinos são frequentemente afetados. As erupções vesiculares se espalham rapidamente. A cicatrização das erosões no local das bolhas abertas ocorre lentamente, enquanto as cicatrizes não se desenvolvem, mas a atrofia superficial da pele aparece. A maioria dos pacientes morre nos primeiros meses de vida. A causa mais comum de morte é a sepse aguda. Os sobreviventes apresentam lesões extensas na pele, membranas mucosas da cavidade oral, trato digestivo, granulação ao redor da boca, alterações distróficas nas lâminas ungueais, incluindo onicólise com erosões periungueais cobertas por crostas, após a cicatrização das quais se desenvolve anoníquia. Alterações nos dentes são observadas: aumento do tamanho, descoloração, cáries precoces, e o esmalte frequentemente está ausente nos dentes permanentes. A epidermólise letal difere da epidermólise bolhosa distrófica pelos danos nas mãos apenas na área das falanges terminais, ausência de formação de cicatriz primária (excluindo casos de infecção secundária), lesões ulcerativas congênitas, fusão dos dedos e formação de sinequias, e raridade de milia.

Para o exame histológico, deve-se realizar uma biópsia da borda da bolha, mas também pode ser utilizada epiderme esfoliada de bolhas recentes, o que é especialmente importante ao realizar um estudo morfológico da pele de recém-nascidos. Nesse caso, a separação da epiderme da derme ocorre ao nível da lâmina lúcida da membrana basal da epiderme, localizada entre as células epiteliais basais e a lâmina densa da membrana basal. Nesse local, os tonofilamentos de ancoragem estão danificados. Os hemidesmossomos aos quais estão fixados estão ausentes na zona da bolha. Em outras áreas, sua escassez e hipoplasia são notadas; os discos de fixação no citoplasma das células epiteliais basais estão preservados e os discos densos localizados extracelularmente estão ausentes. A tampa da bolha é constituída por membranas celulares inalteradas das células epiteliais basais, e o fundo é a lâmina densa da membrana basal da epiderme. Na derme, observam-se edema e pequenas alterações distróficas nas fibras de colágeno da camada papilar. A hipoplasia desmossômica é um defeito estrutural universal que se desenvolve não apenas na área de formação de bolhas, mas também na pele inalterada, o que possibilita o diagnóstico pré-natal desta doença.

No grupo de epidermólise bolhosa limítrofe, distinguem-se também a epidermólise bolhosa atrófica generalizada benigna, a atrófica localizada, a epidermólise bolhosa inversa e a progressiva, que diferem do tipo letal pela natureza do curso e pela localização da erupção cutânea. Em todos os tipos de epidermólise bolhosa limítrofe, as alterações histológicas são as mesmas. O exame por microscopia eletrônica revelou que, nas formas não letais, os discos densos de hemidesmossomos estão parcialmente preservados e os hemidesmossomos são esparsos.

O grupo dermolítico inclui variedades dominantes e recessivas de epidermólise bolhosa distrófica.

A epidermólise bolhosa distrófica Cockayne-Touraine é herdada de forma autossômica dominante. As bolhas surgem desde o nascimento ou na primeira infância, raramente mais tarde, localizando-se principalmente na pele das extremidades e na testa. Cicatrizes atróficas e milia se desenvolvem nos locais das bolhas. Os pacientes apresentam lesões na mucosa da cavidade oral, esôfago, faringe, laringe, ceratose das palmas das mãos e plantas dos pés, ceratose folicular, distrofia dos dentes, unhas (até anoquiquia), afinamento capilar e hipertricose generalizada. Difere da forma recessiva por danos menos graves aos órgãos internos, olhos e principalmente pela ausência de cicatrizes grosseiras que levam à mutilação.

A epidermólise bolhosa papuloide branca distrófica de Pasini também é herdada de forma autossômica dominante, caracterizada pela presença de pequenas pápulas brancas, densas, de cor marfim, redondas ou ovais, ligeiramente elevadas, com superfície levemente ondulada, com padrão folicular acentuado e bem delimitadas do tecido circundante. As pápulas localizam-se mais frequentemente no tronco, na região lombar e nos ombros, independentemente de erupções vesiculares, geralmente aparecendo na adolescência.

Patomorfologia. Na epidermólise bolhosa distrófica de Cockayne-Touraine, a bolha está localizada sob a epiderme, sua cobertura é uma epiderme ligeiramente adelgaçada com hiperceratose sem quaisquer alterações significativas na camada de Malpighi. Na derme na área da bolha, observam-se pequenos infiltrados perivasculares de natureza linfocítica com uma mistura de histiócitos e granulócitos eosinofílicos. A ausência de fibras elásticas na camada papilar e em algumas áreas da camada reticular da derme é característica. O exame de microscopia eletrônica revela na área das bolhas e na pele inalterada perto das bolhas em ambas as formas de epidermólise bolhosa dominante escassez e alterações na estrutura das fibrilas de ancoragem, que se expressam em seu afinamento, encurtamento e perda de estrias transversais (formas rudimentares). Na epidermólise papuloide branca de Pasini, alterações semelhantes foram encontradas em pele clinicamente saudável, em áreas onde nunca haviam surgido bolhas, e na epidermólise bolhosa distrófica de Cockayne-Touraine, as fibrilas de ancoragem estavam normais ou afinadas nessas áreas, seu número não diferia do normal ou estava reduzido. No entanto, sua ausência foi descrita em um caso. Em ambas as formas, fenômenos de colagenólise não foram detectados na derme.

As formas recessivas de epidermólise bolhosa distrófica estão entre as genodermatoses mais graves. Caracterizam-se pela formação extensa de bolhas, seguidas pelo aparecimento de erosões profundas e de difícil cicatrização, além de cicatrizes.

A epidermólise bolhosa distrófica de Hallopeau-Siemens é a forma mais grave deste grupo. O quadro clínico manifesta-se desde o nascimento e caracteriza-se por erupções generalizadas de bolhas, frequentemente com conteúdo hemorrágico, que podem localizar-se em qualquer parte da pele, mas mais frequentemente na área das mãos e pés, cotovelos e joelhos. As bolhas ocorrem ao menor dano mecânico e, quando cicatrizam, formam-se milium e cicatrizes extensas. Alterações cicatriciais podem ser observadas na primeira infância nas membranas mucosas dos tratos digestivo e geniturinário. Na luta contra a formação de cicatrizes, formam-se contraturas, fusão dos dedos, mutilação das falanges terminais com sua fixação completa. Após a correção cirúrgica, ocorrem frequentemente recidivas. As lesões da mucosa oral são acompanhadas pelo desenvolvimento de microstoma, encurtamento do frênulo da língua e fusão da membrana mucosa da língua e bochechas. As lesões esofágicas são complicadas por estenoses e estenoses, causando obstrução. Uma complicação muito grave é o desenvolvimento de tumores cancerígenos nas cicatrizes, às vezes múltiplos. Lesões ósseas (acroosteólise, osteoporose, distrofia dos ossos das mãos e dos pés) e atraso no desenvolvimento da cartilagem também são observados. Anormalidades dentárias, anoníquia, calvície, lesões oculares (ceratite, conjuntivite, sinbléfaro, ectrópio), retardo de crescimento, anemia e infecções de pele são frequentemente observadas.

Patomorfologia. Os principais sinais morfológicos da epidermólise bolhosa distrófica recessiva são alterações nas fibrilas de ancoragem e nas fibras colágenas da derme superior. A membrana basal permanece intacta e forma o teto da bolha. A ausência de fibrilas de ancoragem na lesão e na pele externamente inalterada foi observada por RA Briggaman e CE Wheeler (1975), e sua rudimentaridade na pele não afetada por I. Hashimoto et al. (1976). As fibras colágenas na área da bolha têm contornos pouco nítidos ou estão ausentes (colagenólise). A dissolução focal do colágeno ocorre durante a formação da bolha. Ao mesmo tempo, a atividade fagocitária na derme aumenta, sendo observada a fagocitose de fibras colágenas individuais de grande diâmetro, que fazem parte de feixes entre fibras de diâmetro normal.

Histogênese. Existem dois pontos de vista sobre a histogênese das alterações na epidermólise bolhosa recessiva: segundo um deles, o processo se baseia em um defeito primário das fibrilas de ancoragem; segundo, o desenvolvimento da colagenólise é primário. A primeira suposição é apoiada pela presença de patologia das fibrilas de ancoragem em pele externamente inalterada, onde não há colagenólise. A segunda é apoiada por dados sobre a ocorrência de focos de colagenólise com fibrilas de ancoragem intactas no estágio inicial da formação de bolhas durante o atrito, bem como dados sobre sua preservação em um explante de pele cultivado com um extrato da derme de um paciente com epidermólise bolhosa recessiva. A suposição de R. Pearson (1962) sobre a presença de colagenólise nessa forma de epidermólise bolhosa foi confirmada pela detecção de aumento da atividade da colagenase e, posteriormente, por dados sobre a produção excessiva de colagenase bioquímica e imunologicamente alterada pelos fibroblastos. Alguns autores acreditam que o aumento da atividade da colagenase é secundário. Deve-se notar que a formação de bolhas na epidermólise bolhosa recessiva está associada não apenas aos processos de colagenólise, mas também à ação de outras enzimas. Assim, o conteúdo da bolha do paciente induz a formação de bolhas subepidérmicas na pele normal de uma pessoa saudável. Aparentemente, a bolha contém substâncias que levam à separação da epiderme da derme. A atividade da colagenase e da protease neutra está aumentada na pele e no fluido da bolha. A formação de bolhas também é induzida pelo fator fibroblástico secretado por fibroblastos modificados.

A forma inversa da epidermólise bolhosa distrófica recessiva de Hedde-Dyle é a segunda mais comum. As bolhas começam a se formar na infância. Ao contrário da forma anterior, as dobras do pescoço, abdômen inferior e costas são predominantemente afetadas, cicatrizes atróficas são formadas e a condição melhora com a idade. A cicatrização de bolhas na cavidade oral leva à mobilidade limitada da língua e, no esôfago, a estenoses. Não há alterações nas unhas das mãos (as unhas dos pés geralmente são distróficas), danos aos dentes, milia ou fusão dos dedos. Erosões da córnea e ceratite traumática recorrente frequentemente se desenvolvem, o que pode ser a única ou principal manifestação da doença na primeira infância. O dano ocular é menos grave do que na epidermólise bolhosa distrófica de Hallopeau-Siemens. A forma inversa é semelhante em quadro clínico à epidermólise bolhosa letal limítrofe de Herlitz, mas os resultados do exame microscópico eletrônico correspondem aos observados na epidermólise bolhosa recessiva de Hallopeau-Siemens.

Além das formas acima, foi descrita uma forma generalizada menos grave, na qual as manifestações clínicas são semelhantes às da forma de Hallopeau-Siemens, porém menos pronunciadas, e uma forma localizada, na qual a erupção cutânea se limita às áreas de maior trauma (mãos, pés, joelhos e cotovelos). A microscopia eletrônica revelou diminuição do número de fibrilas de ancoragem e alteração de sua estrutura nas lesões, bem como em vários locais de pele inalterada, o que se assemelha ao quadro de microscopia eletrônica da epidermólise bolhosa papuloide branca distrófica de Pasini.

Assim, todas as formas de epidermólise bolhosa distrófica são histogeneticamente relacionadas.

A epidermólise bolhosa adquirida é uma doença autoimune da pele e mucosas, que se caracteriza pela formação de bolhas e leva ao aumento da vulnerabilidade da pele.

A epidermólise bolhosa adquirida geralmente se desenvolve em adultos. Lesões bolhosas aparecem repentinamente na pele saudável ou podem ser causadas por pequenos traumas. As lesões são dolorosas e deixam cicatrizes. As palmas das mãos e solas dos pés são frequentemente afetadas, levando à incapacidade. Às vezes, as membranas mucosas dos olhos, boca ou genitais podem ser afetadas, assim como a laringe e o esôfago. Uma biópsia de pele é necessária para o diagnóstico. As lesões respondem mal aos glicocorticoides. Formas moderadas da doença podem ser tratadas com colchicina, mas formas mais graves requerem ciclosporina ou imunoglobulina.

[ 1 ], [ 2 ]