Etomidato

O etomidato é um derivado imidazol carboxilado. Consiste em dois isômeros, mas apenas o isômero 11(+) é a substância ativa. Assim como o midazolam, que contém um anel imidazol, os fármacos sofrem rearranjo intramolecular em pH fisiológico, o que resulta no fechamento do anel e na solúvel em lipídios da molécula. Devido à sua insolubilidade em água e instabilidade em solução neutra, o fármaco é produzido principalmente como uma solução a 2% contendo propilenoglicol em 35% do seu volume. Ao contrário do tiopental sódico, o etomidato é quimicamente compatível com relaxantes musculares, lidocaína e fármacos vasoativos.

Etomidato: lugar na terapia

Introduzido na prática clínica em 1972, o etomidato rapidamente ganhou popularidade entre os anestesiologistas devido às suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas favoráveis. Posteriormente, os efeitos colaterais frequentes levaram a restrições ao seu uso. No entanto, nos últimos anos, a relação benefício/efeito colateral foi reconsiderada, e o etomidato voltou a ser usado clinicamente porque:

• O etomidato causa início rápido do sono e tem efeitos mínimos na hemodinâmica
• a probabilidade e a gravidade dos efeitos colaterais acabaram sendo exageradas;
• a combinação racional com outros medicamentos neutraliza seus efeitos colaterais;
• O surgimento de um novo solvente (emulsão de gordura) reduziu a incidência de efeitos colaterais.

Atualmente, ele é usado principalmente quando é necessária indução e intubação de sequência rápida em pacientes com patologia cardiovascular, doenças reativas das vias aéreas e hipertensão intracraniana.

Anteriormente, o etomidato também era utilizado na fase de manutenção da anestesia. Atualmente, devido aos efeitos colaterais, ele é utilizado para esse fim apenas em intervenções de curto prazo e procedimentos diagnósticos, onde a velocidade do despertar é especialmente importante. A taxa de recuperação das funções psicomotoras é próxima à do metoexital. A duração do sono após uma única administração de indução é linearmente dependente da dose – cada 0,1 mg/kg do medicamento administrado proporciona aproximadamente 100 segundos de sono. Embora não existam dados convincentes que confirmem as propriedades anti-isquêmicas do etomidato, ele é amplamente utilizado em intervenções vasculares neurocirúrgicas. Nesse caso, sua capacidade de reduzir a pressão intracraniana elevada também é levada em consideração. Em pacientes com traumatismos relacionados ao uso de álcool e/ou drogas, o etomidato não causa depressão hemodinâmica e não complica a avaliação pós-operatória do estado mental. Quando usado durante a terapia eletroconvulsiva, as convulsões podem ser mais prolongadas do que após a administração de outros hipnóticos.

A sedação por infusão contínua de etomidato é atualmente limitada por tempo. A sedação de curto prazo é preferível em pacientes cardíacos com instabilidade hemodinâmica.

Etomidato não é recomendado para manutenção da anestesia ou sedação prolongada.

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Efeito no sistema nervoso central

O etomidato tem um efeito hipnótico 6 vezes mais potente que o metoexital e 25 vezes mais potente que o tiopental sódico. Não possui atividade analgésica. Após a administração intravenosa de uma dose de indução do medicamento, o sono ocorre rapidamente (em um ciclo antebraço-cérebro).

Efeito no fluxo sanguíneo cerebral

O etomidato tem efeito vasoconstritor nos vasos cerebrais e reduz a CM (em cerca de 30%) e o PMOa (em 45%). A pressão intracraniana inicialmente elevada é significativamente reduzida (até 50% após a administração de altas doses), aproximando-se do normal e permanecendo assim após a intubação. A PA não se altera, portanto, a PPC não se altera ou aumenta. A reação dos vasos ao nível de dióxido de carbono é preservada. A dose de indução de etomidato reduz a pressão intraocular (em 30-60%) durante o período de ação hipnótica do fármaco.

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Efeito no sistema cardiovascular

O efeito mínimo do etomidato na circulação sanguínea é sua principal vantagem em relação a outros agentes de indução. Os principais parâmetros hemodinâmicos permanecem inalterados ao utilizar doses de indução convencionais (0,2-0,4 mg/kg) em cirurgias não cardíacas em pacientes cardíacos. Quando altas doses são administradas e em pacientes com doença arterial coronariana, as alterações hemodinâmicas são mínimas. A pressão arterial pode diminuir em 15% devido à diminuição da resistência vascular periférica total. Os efeitos sobre a contratilidade e a função de condução são insignificantes. Em pacientes com doença valvar mitral ou aórtica, a pressão arterial diminui em aproximadamente 20% e pode ocorrer taquicardia. Em pacientes geriátricos, a indução com etomidato, bem como sua infusão de manutenção, causa uma redução de 50% no fluxo sanguíneo e no consumo de oxigênio no miocárdio.

A estabilidade hemodinâmica é parcialmente determinada pela fraca estimulação do sistema nervoso simpático e dos barorreceptores pelo etomidato. Devido à ausência de propriedades analgésicas do fármaco, a resposta simpática à laringoscopia e à intubação traqueal não é impedida pela indução com etomidato.

Efeito no sistema respiratório

O efeito do etomidato na respiração é muito mais fraco do que o dos barbitúricos. Observa-se um curto período (3 a 5 minutos) de hiperventilação devido à taquipneia. Às vezes, observa-se um curto período de apneia, especialmente com a administração rápida do medicamento. Nesse caso, a PaCO2 aumenta ligeiramente, mas a PaO2 permanece inalterada. A probabilidade de apneia aumenta significativamente após a pré-medicação e a coindução.

Efeitos no trato gastrointestinal e nos rins

O etomidato não afeta a função hepática e renal mesmo após administração repetida.

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Efeito na resposta endócrina

Os dados que surgiram na década de 1980 sobre a capacidade do etomidato de inibir a síntese de esteroides foram o principal motivo do ceticismo em relação ao uso deste medicamento. No entanto, estudos comparativos posteriores levaram à conclusão de que:

• após a indução com etomidato, a supressão adrenocortical é um fenômeno de vida relativamente curta;
• não há evidências convincentes de resultados clínicos adversos associados à indução de etomidato;
• O etomidato é seguro para uso em grandes cirurgias traumáticas em termos de ocorrência de complicações infecciosas, infarto do miocárdio e distúrbios hemodinâmicos.

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Efeito na transmissão neuromuscular

Há evidências do efeito do etomidato no bloqueio neuromuscular causado por relaxantes musculares não despolarizantes.

Em particular, o efeito do pancurônio é reduzido, enquanto o do rocurônio é potencializado.

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Farmacocinética

O etomidato é administrado apenas por via intravenosa, após o que é rapidamente distribuído no corpo, ligando-se 75% às proteínas plasmáticas. A lipossolubilidade do fármaco é moderada; em pH sanguíneo fisiológico, o fármaco apresenta baixo grau de ionização. O volume de distribuição no estado estacionário é grande e varia de 2,5 a 4,5 L/kg. A cinética do etomidato é melhor descrita por um modelo de três setores. Na fase de distribuição inicial, o T1/2 é de aproximadamente 2,7 min, na fase de redistribuição - 29 min, e na fase de eliminação - 2,9-3,5 h. O etomidato é metabolizado no fígado, principalmente por hidrólise da esterase ao ácido carboxílico correspondente (o principal metabólito inativo), bem como por N-desalquilação. Hipotermia e diminuição do fluxo sanguíneo hepático podem retardar significativamente o metabolismo do etomidato.

Devido ao metabolismo intensivo, a depuração hepática é bastante elevada (18-25 ml/min/kg). A depuração total do etomidato é aproximadamente 5 vezes superior à do tiopental sódico. Cerca de 2-3% do fármaco é excretado inalterado pelos rins, sendo o restante excretado como metabólito na urina (85%) e na bile (10-13%).

A hipoproteinemia pode causar aumento da fração livre de etomidato no sangue e aumento do efeito farmacológico. Na cirrose hepática, o VDSS dobra, mas a depuração não se altera, de modo que o T1/2 beta aumenta aproximadamente duas vezes. Com a idade, o volume de distribuição e a depuração do etomidato diminuem. O principal mecanismo para a rápida cessação do efeito hipnótico do etomidato é sua redistribuição para outros tecidos menos perfundidos. Portanto, a disfunção hepática não afeta significativamente a duração do efeito. O acúmulo do fármaco é insignificante. O metabolismo intensivo, em combinação com as características já listadas do etomidato, permite que o fármaco seja administrado em doses repetidas ou por infusão prolongada.

Imagem eletroencefalográfica

O EEG durante a anestesia com etomidato assemelha-se ao efeito dos barbitúricos. O aumento inicial na amplitude da onda alfa é substituído pela atividade da onda gama. O aprofundamento da anestesia é acompanhado por surtos periódicos de supressão. Ao contrário do tiopental sódico, as ondas B não são registradas. O etomidato causa um aumento dose-dependente na latência e uma diminuição na amplitude das respostas corticais iniciais aos impulsos auditivos. A amplitude e a latência dos PESS aumentam, aumentando a confiabilidade de seu monitoramento. As respostas tardias do tronco encefálico não se alteram. A amplitude dos PESS diminui em menor extensão do que com o propofol.

O etomidato aumenta a atividade convulsiva no foco epiléptico e pode provocar crises epilépticas. É utilizado para clareamento topográfico de áreas sujeitas à remoção cirúrgica. A alta frequência de movimentos mioclônicos com o uso de etomidato não está associada à atividade epileptiforme. Supõe-se que a causa possa ser um desequilíbrio nos processos de inibição e excitação na interação tálamo-cortical, a eliminação do efeito supressor das estruturas subcorticais profundas sobre a atividade motora extrapiramidal.

O etomidato também reduz a liberação de glutamato e dopamina na zona isquêmica. A ativação dos receptores NMDA está envolvida no dano cerebral isquêmico.

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Interação

A ausência de efeito analgésico do etomidato determina a necessidade de seu uso combinado com outros medicamentos, principalmente opioides. Os opioides neutralizam alguns dos efeitos indesejáveis do etomidato (dor à administração, mioclonia), mas os derivados do fentanil retardam a eliminação do etomidato. Os BDs também ajudam a reduzir a probabilidade de mioclonia e, ao contrário dos opioides, não aumentam o risco de NVPO. É possível potencializar os efeitos dos medicamentos anti-hipertensivos quando usados em conjunto com o etomidato.

O uso combinado de etomidato com cetamina, por meio de titulação das doses, reduz as flutuações da pressão arterial, frequência cardíaca e pressão de perfusão coronariana em pacientes com doença arterial coronariana. O uso combinado com outros anestésicos intravenosos ou inalatórios, opioides, neurolépticos e tranquilizantes altera o tempo de recuperação, aumentando-o. O efeito do etomidato é potencializado em caso de ingestão de álcool.

Reações especiais

Dor ao ser inserido

A dor é sentida por 40 a 80% dos pacientes quando o etomidato é administrado dissolvido em propilenoglicol (comparável ao diazepam). Tromboflebite superficial pode se desenvolver após 48 a 72 horas. Assim como com outros medicamentos sedativos-hipnóticos (diazepam, propofol), a probabilidade de dor é reduzida com o uso de veias maiores e a administração preliminar de pequenas doses de lidocaína (20 a 40 mg) ou opioides. A administração intra-arterial acidental de etomidato não é acompanhada de dano local ou vascular.

Sinais de agitação e mioclonia

O uso de etomidato é acompanhado pelo aparecimento de movimentos musculares na fase de indução anestésica, cuja frequência varia amplamente (de 0 a 70%). A ocorrência de mioclonia é efetivamente prevenida pela pré-medicação, incluindo BD ou opioides (incluindo tramadol). A pré-medicação também reduz a probabilidade de agitação psicomotora e delírio pós-operatório, que ocorrem com mais frequência (até 80%) com o uso de etomidato do que após a administração de qualquer outro hipnótico intravenoso considerado. A frequência de mioclonia, dor durante a administração e tromboflebite é reduzida com a técnica de infusão de etomidato. Tosse e soluços são observados em aproximadamente 0 a 10% dos pacientes.

Com propofol, a mioclonia ocorre com menos frequência do que com etomidato ou metoexital, mas com mais frequência do que após tiopental sódico. Elas são observadas brevemente no momento da indução da anestesia ou durante a manutenção da anestesia, com respiração espontânea preservada. Excitação é raramente observada.

Depressão respiratória

O etomidato raramente causa apneia e inibe ligeiramente a ventilação e a troca gasosa.

A apneia com oxibato de sódio ocorre quando se atinge o estágio de sono cirúrgico (dose de LS 250-300 mg/kg). Devido ao despertar lento após intervenções de curto prazo, é necessário manter as vias aéreas desobstruídas e a ventilação mecânica auxiliar.

Alterações hemodinâmicas

O etomidato tem pouco efeito nos parâmetros hemodinâmicos.

Reações alérgicas

Ao usar etomidato, as reações alérgicas são raras e limitadas a erupções cutâneas. O medicamento não causa liberação de histamina em pessoas saudáveis ou em pacientes com doenças respiratórias reativas. A incidência de tosse e soluços é comparável à da indução com metoexital.

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Síndrome de náuseas e vômitos pós-operatórios

Tradicionalmente, o etomidato era considerado um medicamento que frequentemente causava a síndrome de NVPO. De acordo com estudos anteriores, a incidência dessa síndrome era de 30% a 40%, o que é duas vezes mais frequente do que após o uso de barbitúricos. O uso combinado com opioides apenas aumentava a probabilidade de NVPO. No entanto, estudos recentes questionam a alta emetogenicidade do etomidato.

Reações de despertar

Com a anestesia com etomidato, o despertar ocorre mais rapidamente, com orientação clara e restauração clara da consciência e das funções mentais. Em casos raros, podem ocorrer agitação, distúrbios neurológicos e mentais e astenia.

Outros efeitos

A infusão prolongada de altas doses de etomidato pode levar a um estado hiperosmolar devido ao solvente propilenoglicol (a osmolaridade do fármaco é de 4640-4800 mOsm/l). Esse efeito indesejável é muito menos pronunciado na nova forma farmacêutica de etomidato (ainda não registrada na Rússia), feita à base de triglicerídeos de cadeia média, devido à qual a osmolaridade do fármaco diminuiu para 390 mOsm/l.

Cuidados

Os seguintes fatores devem ser levados em consideração:

• idade. A duração da ação do etomidato pode aumentar ligeiramente com a idade. Em crianças e idosos, a dose de indução de etomidato não deve exceder 0,2 mg/kg;
• duração da intervenção. Com o uso prolongado de etomidato, podem ocorrer inibição da esteroidogênese nas glândulas suprarrenais, hipotensão, desequilíbrio eletrolítico e oligúria;
• doenças cardiovasculares concomitantes. Em pacientes com hipovolemia e com a introdução de altas doses de indução de etomidato (0,45 mg/kg), a redução da pressão arterial pode ser significativa e acompanhada por uma diminuição do débito cardíaco. Para cardioversão, o etomidato é preferível do ponto de vista da estabilidade hemodinâmica, mas pode complicar a avaliação do eletrocardiograma (ECG) se ocorrer mioclonia;
• doenças respiratórias concomitantes não têm impacto significativo no regime posológico de etomidato;
• doenças hepáticas concomitantes. Na cirrose, o volume de distribuição do etomidato aumenta e a depuração não se altera, de modo que seu T1/2 pode ser significativamente aumentado;
• doenças acompanhadas de hipoalbuminemia são a causa do aumento dos efeitos do etomidato. O GHB pode aumentar indiretamente a diurese;
• Não há dados sobre a segurança do etomidato para o feto. Referências isoladas indicam suas contraindicações para uso durante a gravidez e a lactação. Seu uso para alívio da dor durante o trabalho de parto é inadequado devido à falta de atividade analgésica.
• patologia intracraniana. O etomidato deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de convulsões;
• Anestesia em ambientes ambulatoriais. Apesar das excelentes características farmacocinéticas, o uso generalizado de etomidato em ambientes ambulatoriais é limitado pela alta frequência de reações de excitação. O uso combinado de opioides e BD prolonga o período de recuperação. Isso priva o etomidato de suas vantagens quando usado em hospitais-dia;

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