Mieloleucemia crónica

A leucemia mieloide crônica (leucemia granulocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide crônica) se desenvolve quando, como resultado da transformação maligna e da mieloproliferação clonal de células-tronco pluripotentes, começa uma hiperprodução significativa de granulócitos imaturos.

A doença é inicialmente assintomática. A progressão da leucemia mieloide crônica é latente, com um estágio inespecífico e "benigno" da doença (mal-estar, perda de apetite, perda de peso), evoluindo gradualmente para uma fase de aceleração e uma crise com sintomas mais pronunciados da doença, como esplenomegalia, palidez, sangramento, tendência a hemorragias subcutâneas, febre, linfadenopatia e alterações cutâneas. Para estabelecer o diagnóstico, é necessário examinar um esfregaço de sangue periférico, aspirado de medula óssea e determinar o cromossomo Filadélfia. O uso de imatinibe melhorou significativamente a resposta ao tratamento e a sobrevida dos pacientes. A capacidade do imatinibe de causar cura está sendo estudada atualmente. Medicamentos mielossupressores (por exemplo, hidroxiureia), transplante de células-tronco e interferon-α também são utilizados para o tratamento.

A leucemia mieloide crônica representa aproximadamente 15% de todas as leucemias em adultos. Ocorre em qualquer idade, mas raramente se desenvolve antes dos 10 anos, com a mediana de idade no momento do diagnóstico sendo de 45 a 55 anos. É igualmente comum em homens e mulheres.

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Fisiopatologia da leucemia mieloide crônica

A maioria dos casos de leucemia mieloide crônica é aparentemente induzida por uma translocação conhecida como cromossomo Filadélfia, encontrada em 95% dos pacientes. Trata-se de uma translocação recíproca t(9;22), na qual uma porção do cromossomo 9 contendo o oncogene c-abl é translocada para o cromossomo 22 e fundida com o gene BCR. O gene ABL-BCR fundido desempenha um papel importante na patogênese da leucemia mieloide crônica e resulta na produção de uma tirosina quinase específica. A leucemia mieloide crônica surge da hiperprodução de granulócitos por uma célula hematopoiética pluripotente anormal, inicialmente na medula óssea e depois extramedular (p. ex., fígado, baço). Embora a produção de granulócitos predomine, o clone neoplásico também inclui eritrócitos, megacariócitos, monócitos e até mesmo alguns linfócitos T e B. As células-tronco normais são preservadas e podem ser ativas após a inibição medicamentosa do clone de leucemia mieloide crônica.

A leucemia mieloide crônica manifesta-se inicialmente como uma fase crônica inativa, que pode durar de vários meses a vários anos. Em alguns casos, desenvolve-se uma fase de aceleração, manifestada pela ausência de efeito terapêutico, anemia crescente e trombocitopenia progressiva, seguida de uma fase terminal, a crise blástica, quando células tumorais blásticas se desenvolvem em áreas extramedulares (p. ex., ossos, sistema nervoso central, linfonodos e pele). A progressão da doença, como na leucemia aguda, leva ao rápido desenvolvimento de complicações, incluindo sepse e hemorragia. Em alguns pacientes, a fase crônica passa diretamente para a fase de crise blástica.

Sintomas da leucemia mieloide crônica

A doença costuma ser insidiosa no início, com desenvolvimento gradual de sintomas inespecíficos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda de peso, febre, suores noturnos, plenitude abdominal), que podem exigir investigação. Palidez, sangramento, hemorragias subcutâneas frequentes e linfadenopatia não são típicos no início da doença, mas esplenomegalia moderada a grave é comum (ocorrendo em 60-70% dos pacientes). À medida que a doença progride, a esplenomegalia pode aumentar, e palidez e sangramento podem ocorrer. Febre, linfadenopatia perceptível e erupção cutânea são precursores preocupantes.

Diagnóstico de leucemia mieloide crônica

A leucemia mieloide crônica é frequentemente diagnosticada com base em um hemograma completo obtido incidentalmente ou durante a investigação de esplenomegalia. A contagem de granulócitos é elevada, geralmente inferior a 50.000/μL em pacientes assintomáticos e de 200.000 a 1.000.000/μL em pacientes sintomáticos; a contagem de plaquetas é normal ou ligeiramente elevada; o nível de hemoglobina geralmente é superior a 100 g/L.

Um esfregaço de sangue periférico pode ajudar a diferenciar a leucemia mieloide crônica da leucocitose de outras etiologias. Na leucemia mieloide crônica, o esfregaço mostra predominantemente granulócitos imaturos, eosinofilia absoluta e basofilia, embora em pacientes com contagem de leucócitos inferior a 50.000/μl, o número de granulócitos imaturos possa ser pequeno. A leucocitose em pacientes com mielofibrose geralmente é acompanhada pela presença de hemácias nucleadas, hemácias em forma de lágrima, anemia e trombocitopenia. Reações mieloides leucemoides causadas por câncer ou infecções raramente são acompanhadas de eosinofilia absoluta e basofilia.

Os níveis de fosfatase alcalina costumam ser baixos na leucemia mieloide crônica e elevados nas reações leucemoides. O exame da medula óssea deve ser realizado para avaliar o cariótipo, a celularidade (geralmente elevada) e a extensão da mielofibrose.

O diagnóstico é confirmado pela detecção do cromossomo Ph por análise citogenética ou molecular, embora esteja ausente em 5% dos pacientes.

Durante a fase de aceleração, geralmente ocorrem anemia e trombocitopenia. Os níveis de basófilos podem aumentar e a maturação dos granulócitos pode ser prejudicada. A proporção de células imaturas e o nível de fosfatase alcalina dos leucócitos aumentam. Pode ocorrer mielofibrose na medula óssea e sideroblastos podem ser observados na microscopia. A evolução do clone neoplásico pode ser acompanhada pelo desenvolvimento de novos cariótipos anormais, sendo frequentemente identificado um cromossomo 8 ou isocromossomo 17 adicional.

A progressão pode levar ao desenvolvimento de crise blástica com o aparecimento de mieloblastos (em 60% dos pacientes), linfoblastos (30%) e megacarioblastos (10%). Anormalidades cromossômicas adicionais são detectadas em 80% dos pacientes.

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Tratamento da leucemia mieloide crônica

Exceto em alguns casos em que o transplante de células-tronco é bem-sucedido, o tratamento não é curativo, mas a sobrevivência pode ser prolongada com imatinibe.

O imatinibe inibe uma tirosina quinase específica sintetizada pelo gene BCR-ABL. O medicamento é altamente eficaz na obtenção de remissão clínica e citogenética completa na leucemia mieloide crônica Ph-positiva e apresenta eficácia superior a outros regimes (p. ex., interferon ± citosina arabinosídeo). O imatinibe também é superior a outros tipos de terapia na fase de aceleração e na crise blástica. As combinações de quimioterapia com imatinibe na crise blástica caracterizam-se por uma resposta mais elevada do que cada abordagem terapêutica isoladamente. O tratamento é excelentemente tolerado. A elevada duração da remissão completa com a terapia com imatinibe permite-nos esperar a possibilidade de cura desta doença.

Regimes quimioterápicos mais antigos são usados para tratar pacientes BCR-ABL-negativos que apresentaram recidiva após tratamento com imatinibe e pacientes com crise de energia. Os principais tratamentos são bussulfano, hidroxiureia e interferon. A terapia com hidroxiureia é a mais fácil de monitorar e apresenta poucos efeitos colaterais. A dose inicial geralmente é de 500 a 1000 mg por via oral, duas vezes ao dia. Hemogramas completos são monitorados a cada 1 ou 2 semanas e a dose é ajustada adequadamente. O bussulfano frequentemente causa mielossupressão sistêmica imprevisível, e o interferon causa uma síndrome semelhante à gripe, frequentemente mal tolerada pelos pacientes. As principais vantagens desses medicamentos são a redução da esplenomegalia e da adenopatia e o controle da carga tumoral, levando à diminuição da probabilidade de lise tumoral maciça e gota. Nenhum desses medicamentos aumenta a sobrevida mediana além de 1 ano em comparação com pacientes não tratados. Portanto, o alívio dos sintomas é o objetivo principal da terapia, e o tratamento não é continuado na presença de toxicidade significativa.

Embora a irradiação esplênica seja raramente utilizada, pode ser útil em casos de leucemia mieloide crônica refratária ou em estágios terminais da doença em pacientes com esplenomegalia grave. A dose total geralmente varia de 6 a 10 Gy, dividida em frações de 0,25 a 2 Gy/dia. O tratamento deve ser iniciado com doses muito baixas e cuidadosamente monitorado pela contagem de leucócitos. A eficácia geralmente é baixa.

A esplenectomia pode aliviar o desconforto abdominal, reduzir a trombocitopenia e diminuir a necessidade de transfusões de sangue quando a esplenomegalia não pode ser controlada por quimioterapia ou radioterapia. A esplenectomia desempenha um papel importante na fase crônica da leucemia mieloide crônica.

Prognóstico para leucemia mieloide crônica

Antes do imatinibe, 5 a 10% dos pacientes morriam dentro de 2 anos após o diagnóstico; 10 a 15% dos pacientes morriam a cada ano subsequente. A sobrevida mediana era de 4 a 7 anos. A maioria dos pacientes morre durante a crise blástica ou na fase de aceleração. A sobrevida mediana após a crise blástica é de 3 a 6 meses, mas pode aumentar para 12 meses quando a remissão é alcançada.

A leucemia mieloide crônica com pH negativo e a leucemia mielomonocítica crônica apresentam prognóstico menos favorável do que a leucemia mieloide crônica com pH positivo. Suas características clínicas são semelhantes às da síndrome mielodisplásica.