Síndrome de hiperimunoglobulinemia E com infecções recorrentes: sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome de hiper-IgE (HIES) (0MIM 147060), anteriormente chamada de síndrome de Job, é caracterizada por infecções recorrentes, predominantemente de etiologia estafilocócica, características faciais grosseiras, anormalidades esqueléticas e níveis acentuadamente elevados de imunoglobulina E. Os dois primeiros pacientes com essa síndrome foram descritos em 1966 por Davis e colaboradores. Desde então, mais de 50 casos com quadro clínico semelhante foram descritos, mas a patogênese da doença ainda não foi determinada.

Patogênese

A natureza genética molecular da SHIE é atualmente desconhecida. A maioria dos casos de SHIE é esporádica, com herança autossômica dominante identificada em muitas famílias e herança autossômica recessiva em algumas famílias. Estudos recentes demonstraram que o gene responsável pela variante autossômica dominante da SHIE está localizado no cromossomo 4 (na região proximal do 4q), mas essa tendência não é observada em famílias com herança recessiva.

Numerosos estudos que investigam os defeitos imunológicos na SHIH encontraram anormalidades na quimiotaxia de neutrófilos, diminuição da produção e da resposta a citocinas como IFNr e TGFb, e comprometimento da resposta específica a antígenos dependentes de T, como Candida, toxoides diftéricos e tetânicos. Muitas evidências corroboram um defeito na regulação de T, particularmente aquele que causa produção excessiva de IgE. No entanto, altos níveis de IgE por si só não explicam a maior suscetibilidade a infecções, visto que alguns indivíduos atópicos apresentam níveis de IgE igualmente altos, mas não sofrem das infecções graves características da SHIH. Além disso, os níveis de IgE não se correlacionam com a gravidade das manifestações clínicas em pacientes com SHIH.

Sintomas

HIES é um distúrbio multissistêmico com vários graus de anormalidades dismórficas e imunológicas.

Manifestações infecciosas

As manifestações infecciosas típicas da SHIH são abscessos na pele, tecido subcutâneo, furunculose, pneumonia, otite e sinusite. As infecções purulentas em pacientes com SHIH são frequentemente caracterizadas por um curso "frio": não há hiperemia local, hipertermia ou síndrome dolorosa. A maioria dos casos de pneumonia tem um curso complicado; em 77% dos casos, as pneumoceles se formam após a pneumonia, o que pode ser erroneamente interpretado como doença pulmonar policística. O agente causador mais comum das infecções é o Staphylococcus aureus. Além disso,são observadas infecções por Haemophilus influenzae e Candida. As pneumoceles podem ser infectadas por Pseadomonas aeruginosa e Aspergillus fumigatus, o que complica seu tratamento.

A candidíase crônica das mucosas e unhas ocorre em aproximadamente 83% dos casos. Uma complicação infecciosa rara da SHIH é a pneumonia causada por Pneumocystis carinii, bem como candidíase pulmonar visceral e disseminada, endocardite por cândida, infecção gastrointestinal criptocócica e meningite criptocócica, além de infecções micobacterianas (tuberculose, BCG).

Manifestações não infecciosas

A grande maioria dos pacientes com HIES apresenta diversas anormalidades esqueléticas:

• Características faciais específicas (hipertelorismo, ponte nasal larga, nariz largo e arrebitado, assimetria esquelética facial, testa proeminente, olhos fundos, prognatismo, palato alto). O fenótipo facial característico é formado em quase todos os pacientes na puberdade;
• escoliose;
• hipermobilidade articular;
• osteoporose, resultando em uma tendência a fraturas ósseas após ferimentos leves;
• distúrbios na troca de dentes (erupção tardia dos dentes de leite e atraso significativo ou ausência de troca independente de dentes).

Lesões cutâneas semelhantes à dermatite atópica moderada a grave estão presentes em muitos pacientes, frequentemente desde o nascimento. No entanto, pacientes com SHIH apresentam localizações atípicas da dermatite, como costas ou couro cabeludo. Manifestações respiratórias de alergia não são observadas.

Não há informações confiáveis sobre a predisposição de pacientes com HIES a doenças autoimunes e tumorais, mas foram descritos casos de desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico, vasculite sistêmica, linfoma, leucemia eosinofílica crônica e adenocarcinoma pulmonar.

Diagnóstico

Como não foram identificados defeitos genéticos, o diagnóstico baseia-se na combinação do quadro clínico típico e de dados laboratoriais. Níveis de IgE acima de 2.000 UI são característicos; já foram descritos pacientes com níveis de IgE de até 50.000. Quase todos os pacientes apresentam eosinofilia (frequentemente desde o nascimento); em geral, o número de eosinófilos excede 700 células/μl. Com a idade, as concentrações séricas de IgE e o número de eosinófilos no sangue periférico podem diminuir significativamente. A maioria dos pacientes apresenta produção de anticorpos pós-vacinação prejudicada. O número de linfócitos T e B geralmente é normal; uma diminuição no número de linfócitos CD3CD45R0+ é frequentemente observada.

Tratamento

A terapia patogênica para a síndrome hemolítico-hepática aguda (SHI) ainda não foi desenvolvida. O uso de praticamente qualquer terapia antibacteriana profilática antiestafilocócica previne a ocorrência de pneumonia. A terapia antibacteriana e antifúngica parenteral de longo prazo é usada para tratar complicações infecciosas, incluindo abscessos de pele, tecido subcutâneo, linfonodos e fígado.

O tratamento cirúrgico de abscessos raramente é utilizado. No entanto, em caso de pneumoceles de longa duração (mais de 6 meses), o tratamento cirúrgico é recomendado devido ao risco de infecção secundária ou compressão de órgãos.

A dermatite é tratada com agentes tópicos e, em casos graves, baixas doses de ciclosporina A.

Há experiência limitada com transplantes de medula óssea em pacientes com HIES, mas ela não tem sido muito encorajadora — todos os pacientes apresentaram recidiva da doença.

Agentes de imunoterapia, como imunoglobulina intravenosa e IFNr, também não demonstraram ser clinicamente eficazes na HIES.

Previsão

Com o uso de terapia antibacteriana profilática, os pacientes sobrevivem até a idade adulta. O principal objetivo da terapia é a prevenção de danos pulmonares crônicos de natureza incapacitante.