Síndrome de resistência primária aos receptores de glucocorticóides

A síndrome de resistência primária ao receptor de glicocorticoide é uma doença caracterizada por hipercortisolemia, ritmo circadiano normal de secreção de cortisol, níveis elevados de ACTH no sangue e aumento da excreção de cortisol livre na urina na ausência de manifestações clínicas da síndrome de Cushing.

Causas da síndrome de resistência primária ao recetor de glucocorticóides

Esta síndrome, chamada “Hipercortisolismo espontâneo sem síndrome de Cushing”, foi descrita pela primeira vez por Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. em 1976 em um pai e um filho.

Um aumento no nível sérico de cortisol foi encontrado em um paciente de 52 anos examinado para hipertensão arterial em combinação com alcalose hipocalêmica de gênese desconhecida. Além de um aumento no conteúdo de cortisol no sangue, um aumento na excreção de 17 KS na urina foi observado. Os sinais clínicos da síndrome de Cushing estavam ausentes. A atividade da renina plasmática era normal e a excreção de aldosterona na urina estava diminuída. Um filho de 20 anos também apresentou um aumento no cortisol sérico e um aumento na taxa de sua secreção. A excreção de 17 KS na urina estava aumentada. A pressão arterial e os eletrólitos estavam dentro dos limites normais. Os sinais clínicos da síndrome de Cushing estavam ausentes. De acordo com os dados do ultrassom, o tamanho das glândulas suprarrenais não se desviou do normal. A gênese da síndrome nos pacientes examinados permaneceu obscura.

Em 1980, Kontula K. et al., estudando receptores periféricos em pacientes com doenças adrenais, relataram um paciente com alto nível de cortisol sérico (na ausência de síndrome de Cushing clínica), no qual o número de receptores de glicocorticoides nos linfócitos foi significativamente reduzido com sua afinidade normal.

Em 1982-1983, Chrousos et al. publicaram os resultados de um reexame detalhado dos dois pacientes com hipercortisolismo descritos pela primeira vez. Seis anos após a descoberta da hipercortisolemia nos pacientes, os sinais clínicos da síndrome de Cushing estavam ausentes. Os níveis séricos de cortisol, desidroepiandrosterona, androstenediona e a excreção diária de cortisol livre estavam elevados em ambos os pacientes, e mais significativamente no pai.

17-hidroxiprogesterona e 11-desoxicortisol estavam elevados apenas no pai. Os níveis de ACTH estavam duas vezes normais em ambos os pacientes. O teste de supressão com dexametasona foi positivo (ou seja, os níveis basais de cortisol diminuíram para o normal) após uma dose única de 3 mg no pai e 1,2 mg no filho. Os autores sugeriram que o grau de resistência hipofisária à dexametasona se correlacionava com a gravidade da síndrome. O teste do receptor de glicocorticoide em leucócitos mononucleares e fibroblastos mostrou níveis normais, mas afinidade diminuída pelo cortisol em ambos os pacientes, o que levou os autores a usar o termo "resistência primária ao cortisol" para caracterizar essa síndrome.

Recentemente, o termo “resistência primária familiar aos glicocorticoides” tem sido usado com mais frequência na literatura, uma vez que a resistência parcial dos receptores de glicocorticoides (RG) à dexametasona também foi descoberta durante o processo de pesquisa.

A síndrome de resistência primária aos receptores de glicocorticoides é uma doença rara. Até 1999, cerca de 50 casos foram publicados na literatura, incluindo pacientes com manifestações clínicas polimórficas e formas assintomáticas, manifestadas apenas por distúrbios hormonais. A maioria dos casos publicados são formas familiares da doença, caracterizadas por herança autossômica dominante. No entanto, casos esporádicos da síndrome também foram descritos. Um estudo das possíveis causas da resistência parcial dos receptores de glicocorticoides ao cortisol, realizado em todos os casos publicados, tanto em probandos quanto em parentes, levou a resultados ambíguos.

Descobriu-se que a síndrome de resistência primária dos receptores aos glicocorticoides pode ser causada por danos quantitativos e/ou qualitativos aos receptores de glicocorticoides na forma de uma diminuição em seu número, afinidade, termolabilidade e/ou interrupção da interação do GR nuclear com o DNA. Além disso, a causa pode ser mutações no gene dos receptores de glicocorticoides, reduzindo a ligação do GR ao DNA, bem como deleções do gene do receptor de glicocorticoides. Mutação pontual e microdeleção do gene dos receptores de glicocorticoides, acompanhadas por uma diminuição no número de receptores de glicocorticoides e sua afinidade pela dexametasona, foram a causa da síndrome de resistência primária aos glicocorticoides. Uma mutação no gene do receptor de glicocorticoides foi encontrada entre parentes de quatro de cinco famílias com síndrome de resistência aos glicocorticoides, bem como a presença de sensibilidade diminuída ao cortisol dos receptores hipofisários e hipotalâmicos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogênese

A patogênese das manifestações clínicas desta síndrome é atualmente apresentada da seguinte forma. A resistência parcial ao cortisol por receptores teciduais, incluindo os receptores hipofisários, leva a uma violação do feedback, devido à qual a secreção de cortisol aumenta compensatoriamente para superar a resistência. O aumento da produção de ACTH estimula a secreção de mineralocorticoides e andrógenos, resultando em um aumento na produção de DOXA e corticosterona que causa hipertensão arterial com ou sem alcalose. É possível que o aumento na produção desses esteroides adrenais persista até que o volume plasmático aumente, o que leva à supressão da secreção de aldosterona e renina sem o desenvolvimento de hipertensão arterial em alguns casos.

O aumento da secreção de 8-androstenediona, DHEA e sulfato de DHEA causa sinais de excesso de andrógenos. Nas mulheres, isso se manifesta por um complexo de sintomas com o desenvolvimento de acne-hirsutismo, calvície, dis e opsomenorreia, anovulação e infertilidade. Nos homens, distúrbios da espermatogênese e infertilidade podem ocorrer como resultado da retroalimentação prejudicada entre andrógenos e FSH. Uma síndrome de resistência primária ao cortisol foi descrita em um menino de 6 anos, manifestada por puberdade precoce isossexual.

Um grande número de pacientes apresenta apenas manifestações hormonais na ausência de sinais clínicos da síndrome de resistência primária ao receptor de glicocorticoide. Esses pacientes são detectados apenas ao examinar os parentes do paciente. Assim, M. Karl et al. descreveram uma mulher de 26 anos com hirsutismo, alopecia e dismenorreia com um nível basal de cortisol de 1110-1290 nmol/l sem hipertensão arterial e hipocalemia. Não havia quadro clínico de síndrome de Cushing. O ritmo diário de cortisol era normal, e o nível de ACTH, 8-androstenediona e testosterona estava elevado. Em resposta à hipoglicemia de insulina, foi obtida uma resposta normal de ACTH e cortisol. A hipercortisolemia foi suprimida para 580 nmol/l com a administração de 1 mg de dexametasona. No pai e nos dois irmãos, o único sinal da síndrome de resistência primária ao receptor de glicocorticoide foi a hipercortisolemia.

Assim, a natureza das manifestações clínicas da síndrome de resistência primária aos receptores de glicocorticoides é amplamente determinada pelo grau de resistência dos receptores de glicocorticoides ao cortisol e pela resposta ao ACTH, que, em maior ou menor grau, estimula a esteroidogênese de mineralocorticoides e andrógenos. Além disso, a sensibilidade individual aos hormônios desempenha um papel, que pode variar significativamente.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnósticos da síndrome de resistência primária ao recetor de glucocorticóides

O diagnóstico da síndrome de resistência primária aos receptores de glicocorticoides é bastante difícil devido ao alto polimorfismo das manifestações clínicas e à ausência de um sinal clínico cardinal da doença. Portanto, o diagnóstico da síndrome foi em grande parte acidental, quando a natureza da doença implicava a participação de hormônios adrenais em sua gênese. Na maioria das vezes, a síndrome de resistência primária aos receptores de glicocorticoides pode ser suspeitada durante o exame de pacientes com hipertensão arterial associada à hipocalemia, bem como durante o exame de pacientes do sexo feminino com sinais de androgenemia.

O diagnóstico é confirmado por um aumento no conteúdo de cortisol e metabólitos mineralocorticoides da esteroidogênese no sangue (com níveis normais ou reduzidos de aldosterona) ou andrógenos adrenais (dehidroepiandrosterona ou seu sulfato, androstenediona em combinação com testosterona). O principal sintoma é a presença de hipercortisolemia em familiares do paciente. O ritmo circadiano normal e o efeito supressor da dexametasona sobre o nível de cortisol sérico e, se necessário, um teste de insulina, tomografia computadorizada e ressonância magnética permitem excluir outras doenças e condições que não são acompanhadas por manifestações clínicas da síndrome de Cushing (síndrome do ACTH ectópico, que em 60% dos casos não é acompanhada por síndrome de Cushing clínica, tumores do córtex adrenal, resistência dos receptores de glicocorticoides ao cortisol devido ao uso terapêutico do medicamento Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Tratamento da síndrome de resistência primária ao recetor de glucocorticóides

O tratamento da síndrome de resistência primária ao receptor de glicocorticoide envolve a administração diária de uma dose supressora de dexametasona, que pode variar de 1 a 3 mg, dependendo da gravidade da resistência ao glicocorticoide.

O tratamento com dexametasona ajuda a normalizar os níveis de ACTH, cortisol livre sérico e excretado diariamente, prevenindo possível hiperplasia das glândulas suprarrenais e da hipófise. A redução da secreção de cortisol e ACTH para níveis normais elimina o excesso de produção de metabólitos mineralocorticoides e andrógenos, o que se expressa pela eliminação da hipertensão arterial e das manifestações clínicas de hiperandrogenismo.