Anemia da hipófise (hipopituitarismo) em crianças

Os efeitos metabólicos do hormônio somatotrópico (STH) são complexos e se manifestam dependendo do ponto de aplicação. O hormônio do crescimento é o principal hormônio estimulador do crescimento linear. Promove o crescimento ósseo em comprimento, o crescimento e a diferenciação dos órgãos internos e o desenvolvimento do tecido muscular.

A deficiência do hormônio do crescimento se desenvolve como resultado de uma interrupção primária na secreção do hormônio do crescimento na glândula pituitária ou como resultado de uma interrupção na regulação hipotalâmica.

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Causas de nannismo hipofisário numa criança.

O crescimento do organismo é controlado por um grande número de fatores. O retardo do crescimento pode ser causado por defeitos genéticos na regulação endócrina, doenças somáticas crônicas e desvantagens sociais. A regulação hormonal dos processos de crescimento é realizada pela interação de somatotropina, hormônios tireoidianos, insulina, glicocorticoides, andrógenos adrenais e hormônios sexuais. A insuficiência de um deles (secreção reduzida ou recepção prejudicada) pode determinar uma ou outra variante clínica do retardo do crescimento.

A etiologia do hipopituitarismo é muito diversa.

• Deficiência congênita do hormônio do crescimento.
  • Hereditária (patologia do gene do hormônio do crescimento, fator de transcrição da hipófise, gene do receptor STH-RH).
  • Deficiência idiopática de GH-RH.
  • Defeitos no desenvolvimento do sistema hipotálamo-hipófise.
• Deficiência adquirida do hormônio do crescimento.
  • Tumores do hipotálamo e da hipófise (craniofaringioma, hamartoma, neurofibroma, germinoma, adenoma hipofisário).
  • Tumores de outras partes do cérebro (glioma do quiasma óptico).
  • Lesões.
  • Doenças infecciosas (encefalite e meningite viral, bacteriana, hipofisite inespecífica).
  • Cistos aracnoides suprasselares, hidrocefalia.
  • Patologia vascular (aneurismas dos vasos hipofisários, infarto da hipófise).
  • Irradiação de cabeça e pescoço.
  • Efeitos tóxicos da quimioterapia.
  • Doenças infiltrativas (histiocitose, sarcoidose).
  • Transitório (atraso constitucional no crescimento e na puberdade, nanismo psicossocial).
• Resistência periférica à ação do hormônio do crescimento.
  • Patologia (mutações) do gene do receptor do hormônio do crescimento (síndrome de Laron, nanismo pigmeu africano).
  • Hormônio do crescimento biologicamente inativo.
  • Resistência ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1).

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Patogênese

A deficiência do hormônio do crescimento leva à diminuição da síntese de fatores de crescimento semelhantes à insulina (estimuladores da síntese proteica), fator de crescimento de fibroblastos (estimula a divisão das células da cartilagem, tecido conjuntivo dos ligamentos e articulações), fator de crescimento epidérmico da pele, fatores de crescimento plaquetário, leucócitos, eritropoietina, nervos, etc. no fígado, rins e outros órgãos. A utilização da glicose diminui, a lipólise e a gliconeogênese são inibidas. A diminuição da secreção de gonadotrofinas, TSH e ACTH leva à diminuição da função da glândula tireoide, córtex adrenal e gônadas.

A deficiência combinada de hormônio do crescimento, TSH e prolactina, causada por um defeito genético do gene Pit-1 (ou fator de transcrição específico da hipófise), leva ao aparecimento de sintomas de hipotireoidismo no contexto de retardo significativo do crescimento; bradicardia, constipação, pele seca e falta de desenvolvimento sexual podem ser observados.

O defeito genético do gene Prop-1 é acompanhado por deficiência na secreção de prolactina, TSH, ACTH, hormônio luteotrópico (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH), além de deficiência no hormônio do crescimento. Quando os genes Pit-1 e Prop-1 são alterados, a deficiência do hormônio do crescimento se desenvolve primeiro, seguida pela interrupção da secreção de outros hormônios da adeno-hipófise.

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Sintomas de nannismo hipofisário numa criança.

Pacientes sem danos visíveis à hipófise, com histórico de retardo acentuado do crescimento, atraso na taxa de crescimento e maturação óssea, são caracterizados por proporções corporais normais. O pediatra deve traçar uma curva de crescimento para cada criança com deficiência de crescimento. O retardo do crescimento é notado em algumas crianças até o final do ano, mas com mais frequência o retardo do crescimento se torna evidente e atinge três desvios-padrão da altura média dos pares entre 2 e 4 anos. Características faciais pequenas, cabelos finos, voz aguda, cabeça redonda, pescoço curto, mãos e pés pequenos. O tipo de corpo é infantil, pele seca e flácida com tonalidade amarelada. Os genitais são subdesenvolvidos e as características sexuais secundárias estão ausentes. Às vezes, observa-se hipoglicemia sintomática, geralmente com o estômago vazio. A inteligência, via de regra, não sofre.

Com o desenvolvimento de processos destrutivos na região hipotálamo-hipofisária, o nanismo se desenvolve em qualquer idade. Nesse caso, o crescimento para e ocorre astenia. A puberdade não ocorre e, se já tiver começado, pode regredir. Às vezes, aparecem sintomas de diabetes insípido - sede, poliúria. Um tumor em crescimento pode causar dores de cabeça, vômitos, deficiência visual e convulsões. Geralmente, o retardo do crescimento precede o aparecimento de sintomas neurológicos.

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Diagnósticos de nannismo hipofisário numa criança.

A identificação do retardo de crescimento é baseada principalmente em dados antropométricos: o coeficiente de desvio padrão (DP) do crescimento é inferior a -2 para idade cronológica e sexo, a taxa de crescimento é inferior a 4 cm por ano e o tipo corporal é proporcional.

Pesquisa instrumental

A idade óssea tardia é típica (mais de 2 anos em relação à idade cronológica). Alterações morfológicas na região hipotálamo-hipofisária são reveladas pela ressonância magnética (hipoplasia ou aplasia da hipófise, síndrome de ruptura do pedúnculo hipofisário, ectopia da neuro-hipófise, anomalias concomitantes).

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Pesquisa de laboratório

O diagnóstico da deficiência do hormônio do crescimento inclui testes de estimulação. Uma única dosagem do hormônio do crescimento no sangue para o diagnóstico de deficiência somatotrópica não tem valor diagnóstico devido à natureza episódica da secreção. O hormônio do crescimento é liberado no sangue pelos somatotróficos a cada 20-30 minutos. Os testes de estimulação do hormônio do crescimento (STH) baseiam-se na capacidade de vários medicamentos de estimular a secreção do hormônio do crescimento, incluindo insulina, arginina, dopamina, STH-RH e clonidina. A clonidina é prescrita na dose de 0,15 mg/m² ^de superfície corporal, e amostras de sangue são coletadas a cada 30 minutos durante 2,5 horas. A deficiência somatotrópica total é diagnosticada quando a liberação do hormônio do crescimento durante a estimulação é inferior a 7 ng/ml, e a deficiência parcial é diagnosticada quando o pico de liberação é de 7-10 ng/ml.

A determinação de fatores de crescimento semelhantes à insulina — IGF-1, IGF-2 e proteína de ligação ao IGF-3 — é um dos testes de diagnóstico mais significativos para verificar o nanismo. A deficiência de STH está intimamente relacionada a níveis reduzidos de IGF-1, IGF-2 e proteína de ligação ao IGF-3.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da insuficiência somatotrópica é realizado com retardo constitucional de crescimento e puberdade. Filhos de pais com histórico de retardo de crescimento e puberdade têm alta probabilidade de herdar esse padrão de desenvolvimento.

Essas crianças apresentam peso e altura normais ao nascer, crescem normalmente até os 2 anos de idade, após os quais a taxa de crescimento diminui. A idade óssea, via de regra, corresponde à idade de crescimento. A taxa de crescimento não é inferior a 5 cm por ano. Os testes de estimulação revelam uma liberação significativa de hormônio do crescimento (mais de 10 ng/ml), mas a secreção diária integrada de hormônio do crescimento é reduzida. A puberdade é adiada pelo período de atraso da idade óssea. O momento em que se atinge a altura final é alterado no tempo, e a altura final geralmente é normal sem terapia hormonal.

O diagnóstico diferencial mais difícil é com formas sindrômicas de baixa estatura:

A síndrome de Laron é uma síndrome de insensibilidade ao receptor do hormônio do crescimento. A base molecular desta doença são vários tipos de mutações no gene do receptor STH. Neste caso, a secreção do hormônio do crescimento não é prejudicada, mas há insensibilidade ao receptor do hormônio do crescimento ao nível dos tecidos-alvo. Os sintomas clínicos são semelhantes aos de crianças com deficiência congênita do hormônio do crescimento.

As características hormonais incluem níveis basais altos ou normais de hormônio do crescimento no sangue, resposta hiperérgica do hormônio do crescimento aos testes de estimulação de STH, níveis baixos de IGF e proteína de ligação ao IGF-3 no sangue.

Para diagnosticar a síndrome de Laron, utiliza-se um teste de estimulação de IGF-1 – a introdução de uma preparação de hormônio do crescimento e a determinação dos níveis de IGF-1 e IGF-BP-3 inicialmente e um dia após o término do teste. Em crianças com síndrome de Laron, não há aumento de IGF durante a estimulação, ao contrário de crianças com nanismo hipofisário.

Já na primeira fase da busca diagnóstica diferencial em crianças com retardo de crescimento, o exame clínico permite identificar pacientes com nanismo sindrômico, visto que muitas formas de patologia cromossômica são caracterizadas por um fenótipo típico. No entanto, essa não é uma tarefa muito simples, visto que existem mais de 200 síndromes genéticas congênitas conhecidas acompanhadas de baixa estatura.

A síndrome de Shereshevsky Turner é uma síndrome de disgenesia gonadal. A frequência é de 1:2.000 a 1:2.500 recém-nascidos. Anormalidades cromossômicas:

• monossomia completa 45X0 (57%);
• isocromossomo 46X(Xq) (17%);
• monossomia em mosaico 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• monossomia em mosaico com presença do cromossomo Y 45X0/45XY (4%), etc.

Os sintomas clínicos incluem nanismo, tórax em barril, mamilos muito espaçados, baixo crescimento de pelos na parte de trás do pescoço, dobras alares no pescoço, pescoço curto, palato gótico, ptose, micrognatia, desvio em valgo dos cotovelos, múltiplos nevos pigmentados, linfedema das mãos e pés em recém-nascidos.

Doenças associadas: defeitos da valva aórtica e da aorta, defeitos do sistema urinário, tireoidite autoimune, alopecia, tolerância prejudicada a carboidratos.

Para estimular o crescimento, é indicado o tratamento com hormônio do crescimento recombinante. O desenvolvimento sexual é possível com a terapia de reposição com preparações de estrogênio e progesterona.

Síndrome de Noonan. A doença é esporádica, mas a herança autossômica dominante é possível. O fenótipo é semelhante ao da síndrome de Shereshevsky-Turner. O cariótipo é normal. Criptorquidia e puberdade tardia em meninos, além de defeitos no coração direito, são observados. Retardo mental é observado em 50% dos pacientes. A altura final dos meninos é de 162 cm, e das meninas, 152 cm.

A síndrome de Cornelia de Lange inclui retardo de crescimento congênito, retardo mental, sobrancelhas fundidas, ptose, cílios longos e curvados, microgenia, nariz pequeno com narinas abertas anteriormente, lábios finos, orelhas de implantação baixa, hipertricose, baixo crescimento de pelos na testa e pescoço, sindactilia, mobilidade limitada do cotovelo, assimetria esquelética, criptorquidia.

A síndrome de Silver-Russell inclui retardo de crescimento intrauterino, assimetria esquelética, encurtamento e curvatura do quinto dedo, rosto triangular, lábios estreitos com cantos caídos, puberdade prematura, luxação congênita dos quadris, anomalias renais, hipospádia e retardo mental (em alguns pacientes).

Progéria - Síndrome de Hutchinson-Gilford - é caracterizada por características de envelhecimento prematuro que se desenvolvem a partir dos 2-3 anos de idade, com uma expectativa de vida média de 12-13 anos.

Muitas doenças crônicas estão associadas a um retardo significativo do crescimento. Hipóxia, distúrbios metabólicos e intoxicação prolongada levam à impossibilidade de perceber os efeitos biológicos dos hormônios que regulam os processos de crescimento, apesar de suas concentrações suficientes no corpo. Nesse caso, a taxa de crescimento geralmente diminui desde o início de uma doença somática, há um atraso no desenvolvimento sexual e a idade óssea fica moderadamente atrasada em relação à idade cronológica. Essas doenças incluem:

• doenças do sistema esquelético - acondroplasia, hipocondroplasia, osteogênese imperfeita, displasia mesolítica;
• doenças intestinais - doença de Crohn, doença celíaca, síndrome de má absorção, fibrose cística do pâncreas;
• distúrbios nutricionais - deficiência de proteínas (kwashiorkor), deficiência de vitaminas, deficiência de minerais (zinco, ferro);
• doenças renais - insuficiência renal crônica, displasia renal, nefronoftise de Fanconi, acidose tubular renal, diabetes insípido nefrogênico;
• doenças cardiovasculares - defeitos cardíacos e vasculares, cardite congênita e precoce;
• doenças metabólicas - glicogenoses, mucopolissacaridoses, lipoidoses;
• doenças do sangue - anemia falciforme, talassemia, FA hipoplásica;
• doenças do sistema endócrino - hipotireoidismo, disgenesia gonadal, síndrome de Cushing, PPR, diabetes mellitus descompensado.

Tratamento de nannismo hipofisário numa criança.

Em caso de deficiência somatotrópica, é necessária terapia de reposição constante com hormônio do crescimento humano. Desde 1985, preparações de hormônio do crescimento recombinante têm sido utilizadas. Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly) e Norditropin (NovoNordisk) são aprovados para uso. A indicação para seu uso é a deficiência de hormônio do crescimento confirmada por testes hormonais. O tratamento do nanismo hipofisário continua até que as zonas de crescimento sejam fechadas ou uma altura socialmente aceitável seja alcançada. Para meninas, é 155 cm, para meninos, 165 cm.

Contraindicações: neoplasias malignas, crescimento progressivo de tumores intracranianos.

O critério para a eficácia do tratamento do nanismo hipofisário é o aumento da taxa de crescimento da criança. No primeiro ano, a criança ganha de 8 a 13 cm de altura, e depois de 5 a 6 cm por ano. O tratamento com hormônio do crescimento não leva à maturação acelerada do esqueleto, e a puberdade começa na idade óssea apropriada.

Em crianças com pan-hipopituitarismo, além do tratamento com hormônio do crescimento, é necessária terapia de reposição com outros hormônios – levotiroxina sódica, glicocorticosteroides, desmopressina. Em caso de deficiência de gonadotrofina, são prescritos hormônios sexuais. Em crianças com pan-hipopituitarismo com tratamento tardio com hormônio do crescimento, a estimulação da puberdade é realizada no período pré-natal para atingir o potencial de crescimento da criança.

Previsão

A terapia de reposição com preparações de hormônio do crescimento e a administração oportuna de preparações de hormônios tireoidianos, adrenais e sexuais determinam um prognóstico favorável para a vida e a capacidade de trabalho em crianças com formas congênitas de hipopituitarismo. Em processos destrutivos adquiridos na hipófise, o prognóstico depende da natureza do processo patológico e dos resultados da intervenção cirúrgica.

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