Perturbação do metabolismo das cromoproteínas: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Distúrbios no metabolismo das cromoproteínas afetam pigmentos exógenos e endógenos. Os pigmentos endógenos (cromoproteínas) são divididos em três tipos: hemoglobinogênicos, proteinogênicos e lipidogênicos. Os distúrbios consistem na diminuição ou aumento da quantidade de pigmentos formados em condições normais ou no aparecimento de pigmentos formados em condições patológicas.

É feita uma distinção entre distúrbios pigmentares locais e gerais, primários, em sua maioria determinados geneticamente, e secundários, associados a vários processos patológicos.

As pigmentações hemoglobinogênicas se desenvolvem devido ao aparecimento de derivados da hemoglobina nos tecidos. A hemoglobina consiste na proteína globina e em uma parte prostética - o heme, que se baseia em um anel de protoporfirina associado ao ferro. Como resultado da degradação fisiológica dos eritrócitos e da hemoglobina nos fagócitos mononucleares, formam-se os pigmentos: ferritina, hemossiderina e bilirrubina.

A ferritina é uma proteína de ferro que contém até 23% de ferro ligado a proteínas. Normalmente, a ferritina é encontrada em grandes quantidades no fígado, baço, medula óssea e linfonodos, onde seu metabolismo está associado à síntese de hemossiderina, hemoglobina e citocromos. Em condições patológicas, a quantidade de ferritina nos tecidos pode aumentar, por exemplo, na hemossiderose.

A hemossiderina é formada pela degradação do heme e é um polímero da ferritina. É um hidróxido de ferro coloidal associado a proteínas, mucopolissacarídeos e lipídios celulares. A hemossiderina é sempre formada intracelularmente nos sideroblastos - células mesenquimais, nos siderossomos dos quais os grânulos de hemossiderina são sintetizados. Quando a hemossiderina aparece na substância intercelular, ela é fagocitada pelos siderófagos. A presença de hemossiderina nos tecidos é determinada pela reação de Perls. Com base nos resultados dessa reação, a hemossiderina pode ser distinguida da hemomelanina, melanina e lipofuscina. Em condições patológicas, observa-se formação excessiva de hemossiderina (hemosiderose). A hemossiderose generalizada se desenvolve com a destruição intravascular dos glóbulos vermelhos (hemólise intravascular), com doenças dos órgãos hematopoiéticos, intoxicações e algumas infecções (gripe, antraz, peste). A hemossiderose local ocorre com destruição extravascular de hemácias (hemólise extravascular), por exemplo, nos focos de pequenas e grandes hemorragias.

Na pele, a hemossiderose é observada com bastante frequência (em casos de doença capilar crônica, insuficiência venosa crônica, etc.). Clinicamente, caracteriza-se pelo aparecimento de hemorragias pontuais, pigmentação e, menos frequentemente, telangiectasias, principalmente nas extremidades inferiores.

A hemocromatose pode ser primária (idiopática) e secundária. As alterações têm muito em comum com a hemossiderose. A hemocromatose primária é uma tesaurismose, herdada principalmente de forma autossômica recessiva, causada por um defeito nas enzimas que garantem a absorção do ferro no intestino delgado. O aumento da absorção do ferro da dieta leva ao seu acúmulo em grandes quantidades em vários órgãos e tecidos. A tríade clássica de sintomas inclui pigmentação da pele, cirrose hepática e diabetes mellitus. A possibilidade de dano cardíaco predominante é indicada. A pele apresenta coloração bronzeada, o que se deve ao aumento da quantidade de melanina, com pigmentação mais pronunciada nas partes expostas do corpo. O mesmo quadro pode ser observado na hemocromatose secundária. Histologicamente, nota-se um aumento do conteúdo de melanina nas células da camada basal da epiderme e, na derme, deposição de hemossiderina nos elementos perivasculares e ao redor das glândulas sudoríparas.

As porfirinas são precursoras da hemoglobina heme e não contêm ferro. São encontradas em pequenas quantidades na urina, no sangue e nos tecidos e têm a capacidade de aumentar a sensibilidade do corpo à luz. Quando o metabolismo das porfirinas é interrompido, ocorrem porfirias, caracterizadas por um aumento na quantidade de porfirinas no sangue, na urina e nas fezes, bem como um aumento acentuado na sensibilidade da pele aos raios ultravioleta.

LC Harber e S. Bickar (1981) diferenciam as formas eritropoiética e hepática da porfiria. Entre as formas eritropoiéticas, encontram-se a porfiria eritropoiética congênita de Ponter, a protoporfiria eritropoiética e, entre as formas hepáticas, a porfiria cutânea tardia, a porfiria mista, a coproporfiria hereditária e também a porfiria intermitente aguda, que ocorre sem alterações cutâneas.

A porfiria eritropoiética congênita de Gunther é uma forma muito rara de porfiria, herdada de forma autossômica recessiva, causada por um defeito na cossintase do uroporfirinogênio III, que leva à formação excessiva de uroporfirinogênio I. Caracteriza-se por alta sensibilidade à luz associada à ação fotodinâmica das porfirinas. Imediatamente após o nascimento, surge eritema e formam-se bolhas sob a influência da luz solar. Infecção e ulceração nas lesões levam a deformações graves da face e das mãos, com alterações semelhantes à esclerodermia. Hipertricose, eversão das pálpebras e ceratite são frequentemente encontradas. Os dentes apresentam coloração avermelhada.

O exame histológico da pele revela bolhas subepidérmicas, e depósitos fluorescentes podem ser vistos nas substâncias fibrosas.

A protoporfiria eritropoiética é menos grave, herdada de forma autossômica dominante e causada por um defeito na enzima ferroquelatase, que leva ao acúmulo de protoporfirina na medula óssea, eritrócitos, plasma sanguíneo, fígado e pele. A doença se manifesta na infância, quando a exposição à luz causa sensação de queimação, formigamento, dor, eritema principalmente na face e nas mãos, edema intenso, púrpura, vesiculação e, menos comumente, bolhas. Com o tempo, a pele torna-se densa, de coloração marrom-avermelhada, e surgem alterações cicatriciais. Pode ocorrer disfunção hepática, incluindo descompensação grave de rápida progressão.

O exame histológico da pele revela espessamento da epiderme e, na derme, especialmente em sua parte superior, há deposição de massas homogêneas, eosinofílicas, PAS-positivas e diastase-resistentes, que circundam os vasos em forma de manguitos e expansões em forma de frasco das papilas dérmicas. Numerosos vasos com lúmens estreitos assemelham-se a filamentos largos e homogêneos. Substâncias mucoides são detectadas em suas paredes e seções subepidérmicas. Há depósitos lipídicos, bem como mucopolissacarídeos neutros e glicosaminoglicanos.

A microscopia eletrônica revelou que os cordões hialinos consistem em membranas basais vasculares com múltiplas fileiras e material fibrilar fino, no qual fibrilas de colágeno individuais podem ser distinguidas. Pesquisas de FG Schnait et al. (1975) mostraram que o endotélio vascular é primariamente danificado, até a destruição dos endotelócitos, e nas áreas perivasculares há eritrócitos e detritos celulares, que participam da síntese de hialina.

Porfiria cutânea tardia é uma forma geralmente não hereditária de porfiria causada principalmente por lesão hepática com subsequente interrupção do metabolismo das porfirinas. O defeito primário é a deficiência de uroporfirinogênio III descarboxilase, mas ela se manifesta sob a influência de fatores desfavoráveis, principalmente hepatotóxicos (álcool, chumbo, metais pesados, arsênio, etc.). Há relatos do desenvolvimento de porfiria cutânea tardia em pacientes com insuficiência renal tratados com hemodiálise, após uso prolongado de estrogênios, tetraciclina, agentes antidiabéticos, antituberculose e sulfonamidas. Às vezes, essa condição é observada em câncer de fígado. Exames laboratoriais mostram um aumento na excreção de uroporfirinas e (em menor grau) de coproporfirinas na urina. Homens com idade entre 40 e 60 anos são os mais frequentemente afetados. Os principais sintomas clínicos são a formação de bolhas e cicatrizes após insolação ou lesão. Hipertricose é frequentemente observada. Pode haver hiperpigmentação e alterações semelhantes à esclerodermia. Foi descrita uma combinação de manifestações semelhantes à esclerodermia e esclerovitiliginosas com lesões oculares. As bolhas são geralmente tensas, seu conteúdo é seroso, raramente seroso-hemorrágico. As bolhas que se abrem são rapidamente cobertas por crostas seroso-hemorrágicas, após a rejeição das quais permanecem cicatrizes superficiais. Cistos epidérmicos na forma de pequenos nódulos brancos frequentemente se formam no dorso das mãos. A presença de áreas de hiperpigmentação e despigmentação confere à pele uma aparência manchada.

A porfiria mista é caracterizada por sintomas gerais (crises abdominais, distúrbios neuropsiquiátricos) semelhantes aos da porfiria aguda intermitente, e as manifestações cutâneas são idênticas às da porfiria cutânea tardia. A doença é herdada de forma autossômica dominante. O defeito primário é uma diminuição na atividade da enzima protoporfirinogênio oxidase. Há evidências de alterações estruturais na ferroquelatase. Durante as crises, a quantidade de copro e uroporfirina, ácido 5-aminolevulínico e porfobilinogênio aumenta na urina, os peptídeos de X-porfirina estão presentes na urina e nas fezes, o que tem valor diagnóstico, e as proto e coproporfirinas estão presentes nas fezes. As crises são provocadas por infecções, medicamentos, especialmente barbitúricos, sulfamidas, griseofulvina, tranquilizantes e estrogênios.

A coproporfiria hereditária apresenta quadro clínico semelhante, diferindo no defeito primário (deficiência de coproporfirinogênio oxidase) e na excreção de coproporfirina na urina e nas fezes.

Em casos muito raros de porfiria hepatoeritropoiética, os índices laboratoriais de distúrbios do metabolismo da porfirina são semelhantes aos observados na porfiria cutânea tardia, mas há um aumento no nível de protoporfirina nos eritrócitos. A causa do distúrbio do metabolismo da porfirina ainda não foi determinada. (1981) encontraram uma diminuição na atividade da uroporfirinogênio descarboxilase e sugeriram que pacientes com porfiria hepatoeritropoiética são homozigotos para o gene causador da porfiria cutânea tardia no estado heterozigoto. Clinicamente, manifesta-se por fotossensibilidade na primeira infância, erupções cutâneas com bolhas, cicatrizes com mutilações, hipertricose e alterações esderodermaformes e discromia persistente. Danos hepáticos e anemia são frequentemente observados.

A patomorfologia da pele em todos os tipos de porfiria é caracterizada pelo aparecimento de bolhas subepidérmicas. O infiltrado sob a bolha consiste principalmente de fibroblastos pouco diferenciados. Na derme, há depósitos hialinos, semelhantes em aparência aos do milium coloidal. Na porfiria eritropoiética congênita, o hialino de Gunther é detectado na parte superior da derme e nas paredes capilares espessadas, e na protoporfiria eritropoiética - ao redor dos capilares do terço superior da derme. Histoquimicamente, na porfiria cutânea tardia, substâncias PAS-positivas resistentes à diástase são detectadas nas paredes dos vasos sanguíneos, e imunoglobulinas, principalmente IgG, são detectadas pelo método de imunofluorescência. A microscopia eletrônica revelou reduplicação da membrana basal dos vasos e a presença de massas de substância fibrilar delicada ao seu redor. Com base nisso, os autores concluíram que as principais alterações na porfiria cutânea tardia se desenvolvem nos vasos capilares das papilas dérmicas. Além da lesão hepática por substâncias exógenas, distúrbios do sistema imunológico desempenham um papel na histogênese da porfiria cutânea tardia.

Alterações cutâneas devido a distúrbios metabólicos de aminoácidos são observadas na pelagra, ocronose (alcaptonúria), fenilcetonúria e hipertirosinazemia.

A pelagra se desenvolve como resultado da deficiência de ácido nicotínico e seu aminoácido precursor, o triptofano, de origem endógena ou exógena (inanição prolongada ou má nutrição com excesso de carboidratos, doenças gastrointestinais crônicas, uso prolongado de medicamentos, especialmente antagonistas das vitaminas PP e B6). A pelagra se manifesta como uma síndrome caracterizada por dermatite, diarreia e demência. As alterações cutâneas são geralmente o sintoma mais precoce; distúrbios gastrointestinais e mentais aparecem com um curso mais grave da doença. As alterações cutâneas são mais pronunciadas nas partes expostas do corpo. O dorso das mãos, pulsos, antebraços, rosto e região occipital do pescoço são os mais afetados, onde aparece um eritema acentuadamente limitado, às vezes formam-se bolhas e, posteriormente, a pele engrossa, engrossa e pigmenta.

Fenômenos pelagroides são observados em pacientes com síndrome de Hartnup, uma doença geneticamente determinada do metabolismo do triptofano, herdada de forma autossômica recessiva. Além de alterações cutâneas, observam-se aminoacidúria, estomatite, glossite, diarreia, ataxia cerebelar e, menos comumente, patologias oculares (nistagmo, diplopia, etc.) e transtornos mentais.

Patomorfologia. Em lesões recentes, há um infiltrado inflamatório na parte superior da derme, às vezes acompanhado pelo aparecimento de bolhas subepidérmicas. Em lesões de longa duração, observam-se acantose moderada, hiperceratose e paraceratose focal. A quantidade de melanina nas células epidérmicas está aumentada. Em alguns casos, podem ser observadas hialinose e fibrose da derme profunda. No estágio final do processo, a hiperceratose e a hiperpigmentação enfraquecem, a epiderme atrofia e desenvolve-se fibrose na derme.

A ocronose (alcaptonúria) é herdada de forma autossômica recessiva e se desenvolve como resultado de um defeito na enzima ácido homogentísico oxidase, que causa acúmulo de seus metabólitos em vários órgãos e tecidos (cartilagem articular, orelhas, nariz, ligamentos, tendões e esclera). Clinicamente, observa-se hiperpigmentação, mais pronunciada na face, nas axilas e na esclera, além de danos progressivos principalmente nas grandes articulações e na coluna vertebral.

Patomorfologia. Grandes depósitos extracelulares de pigmento marrom-amarelado são encontrados na derme, bem como em macrófagos, endotelócitos, membrana basal e glândulas sudoríparas. Alterações significativas nas fibras de colágeno são observadas como resultado da inibição da lisil oxidase pelo ácido homogentísico.

A fenilcetonúria é causada pela atividade insuficiente da fenilalanina-4-hidroxilase, que bloqueia a conversão de fenilalanina em tirosina; as principais alterações são a diminuição da pigmentação da pele, cabelo e íris. Podem ocorrer alterações eczematosas e esclerais, além de dermatite atípica. A manifestação mais grave da doença é o retardo mental. As alterações histológicas da pele correspondem às clínicas.

A tirosinemia tipo II (síndrome de Richner-Hanhart) é herdada de forma autossômica recessiva. A doença é causada por uma deficiência da tirosina aminotransferase hepática. Os principais sintomas são ceratoses superficiais palmoplantares limitadas, ceratite e, às vezes, retardo mental. W. Zaeski et al. (1973) observaram hiperceratose epidermolítica limitada.

Os pigmentos proteinogênicos incluem a melanina, o adrenocromo e o pigmento das células enterocromafins. O pigmento mais comum, especialmente na pele, é a melanina. Ela é formada a partir da tirosina pela tirosinase. A melanina é sintetizada nos melanócitos da pele, retina, folículos pilosos e pia-máter. A interrupção da melanogênese leva à formação excessiva de melanina ou a uma diminuição significativa de seu conteúdo ou ao seu desaparecimento completo – despigmentação.

Pigmentos lipogênicos (lipopigmentos) são um grupo de pigmentos lipídicos e proteicos. Incluem lipofuscina, hemofusina, ceroide e lipocromos. No entanto, como todos esses pigmentos possuem as mesmas propriedades físicas e químicas, são considerados variedades de um único pigmento: a lipofuscina.

A lipofuscina é uma glicoproteína na qual predominam gorduras, nomeadamente fosfolipídios. A microscopia eletrônica revelou que a lipofuscina consiste em grânulos de partículas eletrônicas circundados por uma membrana de três contornos que contém estruturas semelhantes à mielina e moléculas de ferritina. A lipofuscina é sintetizada na célula próxima ao núcleo, onde se formam os grânulos primários do propigmento, que então entram na área do complexo de Golgi. Esses grânulos movem-se para as partes periféricas do citoplasma da célula e são absorvidos pelos lisossomos, nos quais se forma a lipofuscina madura. A lipofuscina na pele aparece mais frequentemente com o envelhecimento: é detectada em fibroblastos, macrófagos, vasos, formações nervosas e em quase todas as células epidérmicas.

Nos fibroblastos, a lipofuscina possui uma estrutura única. Consiste em grânulos densos e gotículas de gordura, entre as quais se observam estreitas formações tubulares, possivelmente representando cisternas do retículo endoplasmático. Sua forma e tamanho são variáveis, e seu número aumenta com a idade. Alguns autores associam a formação de grânulos de lipofuscina à participação dos lisossomos nesse processo. A lipofuscina acumula-se nas células durante a exaustão grave do corpo (caquexia) e na velhice (lipofuscinose adquirida).

As lipofuscinoses hereditárias incluem lipofuscinoses neuronais - tesaurismoses.

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