Divigel

Divigel é um medicamento usado para eliminar distúrbios causados pela menopausa. Possui forte efeito estrogênico.

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Indicações Divigel

É usado ao realizar TRH em mulheres com sinais de deficiência de estrogênio, que tem uma variedade de etiologias.

Além disso, é prescrito para a menopausa, que pode se desenvolver devido ao envelhecimento natural do corpo e ao início da menopausa, ou menopausa de origem cirúrgica (isso inclui a menopausa que ocorre devido à ovariectomia, bem como à castração por radiação).

Ao mesmo tempo, o Divigel é usado para prevenir a ocorrência de osteoporose durante a fase pós-menopausa e como substância de suporte durante a gravidez e seu curso estável após a fertilização in vitro.

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Forma de liberação

O medicamento é liberado na forma de um gel transdérmico contido em sachês multicamadas com volume de 0,5 ou 1 g. Há 28 sachês dentro da caixa.

Farmacodinâmica

A intensidade do efeito terapêutico do medicamento utilizado depende da atividade do estradiol. O medicamento atua compensando a deficiência do hormônio sexual feminino e também estimulando a atividade das terminações estrogênicas localizadas dentro das células-alvo.

O estradiol é capaz de se difundir na célula-alvo, mover-se para o núcleo celular e formar um composto com terminações estrogênicas específicas. Como resultado, o complexo RL é criado.

As terminações de estrogênio estão localizadas dentro de uma variedade de tecidos, mas a maioria delas está localizada dentro dos órgãos reprodutores femininos: útero, glândulas mamárias, fígado, ovários com vagina, HGS e ossos.

O complexo RL formado tem as seguintes propriedades:

• interage com componentes efetores de estrogênio do genoma, bem como com uma proteína específica localizada dentro das células;
• promove a estimulação da ligação do RNA da matriz (informativo), bem como de proteínas;
• ajuda a liberar citocinas;
• ajuda a aumentar a atividade dos fatores de crescimento.

Assim como outros estrogênios, o estradiol provoca a feminização do corpo. Por exemplo, o princípio ativo do medicamento, o 17-β-estradiol, tem o seguinte efeito:

• estimula o desenvolvimento dos genitais femininos, tecidos conjuntivos onde estão localizados componentes específicos de vários órgãos do sistema genital feminino (estroma) e, junto com isso, os ductos das glândulas mamárias;
• promove o desenvolvimento da pigmentação nas áreas genitais e mamilos;
• estimula a formação de características sexuais secundárias de tipo feminino;
• auxilia no desenvolvimento e crescimento das epífises ósseas;
• cria condições para a rejeição oportuna do endométrio uterino;
• ajuda a regular a frequência da menstruação;
• suprime a produção de leite materno, bem como a reabsorção óssea;
• tem atividade pró-coagulante;
• aumenta a taxa de restauração de um número adequado de leucócitos durante condições causadas por danos de radiação e manifestadas na forma de supressão de processos hematopoiéticos na medula óssea.

Com o aumento dos níveis de estradiol, desenvolve-se hiperplasia endometrial. Além disso, a produção de algumas proteínas de transporte é estimulada (globulina, que sintetiza tiroxina, circulante no sangue, transferrina, e também globulinas, que sintetizam corticosteroides e andrógenos). Também ocorre estimulação da produção de fibrinogênio.

Um aumento nos níveis de estradiol é acompanhado pelos seguintes efeitos:

• os níveis sanguíneos de tiroxina, ferro e cobre, etc. aumentam;
• a produção de fatores responsáveis pela coagulação sanguínea e dependentes de vitamina K dentro do tecido hepático é potencializada;
• a quantidade de antitrombina 3, uma proteína específica contida no sistema de coagulação sanguínea, diminui;
• a degradação das catecolaminas internas de adrenalina e noradrenalina é evitada (esse efeito se desenvolve quando o estradiol compete pelas terminações ativas da enzima COMT).

Outras propriedades importantes do estradiol são:

• prevenção da aterosclerose;
• promovendo um aumento nos níveis de HDL no sangue;
• redução dos níveis de LDL no sangue;
• uma diminuição nos níveis de colesterol no sangue com um aumento simultâneo nos níveis de triglicerídeos.

O medicamento altera as características da sensibilidade das terminações em relação à progesterona, as propriedades de regulação simpática do tônus da musculatura lisa e, ao mesmo tempo, estimula o transporte da parte líquida do plasma para a área do tecido e os processos de retenção compensatória de íons sódio com líquido.

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Farmacocinética

Após administração oral, uma quantidade significativa de estradiol passa por processos metabólicos na microflora intestinal (paredes intestinais e lúmen) e no fígado antes de penetrar na corrente sanguínea. Sob a influência desse efeito, ocorre um aumento não fisiológico nos níveis plasmáticos de estrona. A terapia prolongada leva ao acúmulo de estrona juntamente com sulfato de estrona.

Há pouca informação sobre as consequências do acúmulo de produtos metabólicos de estradiol por um longo período. Apenas foi revelado que o uso de estrogênios resulta em aumento da ligação proteica (por exemplo, renina). Esse fator causa um aumento significativo nos valores da pressão arterial.

O Divigel tem uma base alcoólica. Após a epiderme ser tratada com o medicamento, o álcool evapora rapidamente e o estradiol, que é o componente ativo do medicamento, atravessa a pele, penetrando no sistema circulatório.

Ao tratar uma área epidérmica com o gel, cuja área é aproximadamente do tamanho de 1 a 2 palmas (cerca de 200 a 400 cm² ⁾, o volume de estradiol absorvido não se altera. Os valores de absorção diminuem se o tamanho da área tratada aumentar.

Uma pequena porção de estradiol permanece na camada subcutânea, de onde é gradualmente liberada na corrente sanguínea. Devido à aplicação transdérmica, a fase hepática inicial do metabolismo não se desenvolve, de modo que a alteração nos níveis plasmáticos de estrogênio não é de importância decisiva.

Os processos metabólicos do 17-β-estradiol são semelhantes ao metabolismo dos estrogênios produzidos naturalmente. Após passar para a corrente sanguínea, o componente é quase totalmente sintetizado com a proteína transportadora. A biodisponibilidade do estradiol administrado por via oral é de quase 100%.

A excreção dos produtos da degradação biológica do estradiol é realizada principalmente pelos rins, na forma de glicuronídeos com sulfatos. Uma pequena quantidade de estrona, juntamente com estradiol e estriol, é registrada na urina.

Ao realizar procedimentos medicinais com a aplicação de Divigel, a relação estradiol/estrona oscila na faixa de 0,4 a 0,7. A biodisponibilidade do medicamento é de aproximadamente 82%.

Após o tratamento da epiderme com um gel na forma de 1 mg de 17-β-estradiol (1 g de gel), o valor plasmático de Cmax é de 157 picomoles/l. O nível intraplasmático médio durante o intervalo de dosagem é de 112 picomoles/l. Os valores intraplasmáticos médios livres são de 82 picomoles/l.

Não há acúmulo do medicamento.

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Dosagem e administração

O medicamento Divigel pode ser usado em tratamentos cíclicos e de longo prazo.

Inicialmente, a dosagem usual prescrita é de 1 mg de estradiol por dia (1 g de gel), mas às vezes a dosagem pode variar dependendo da gravidade da doença.

Após completar 2 a 3 ciclos de tratamento com o medicamento, a dose inicial pode ser ajustada levando em consideração as mudanças no quadro clínico de cada mulher.

A dosagem mais adequada é selecionada individualmente; geralmente é de 0,5-1,5 mg da substância por dia.

O médico assistente deve selecionar o dia do ciclo em que deseja começar a tomar a medicação.

Pessoas com útero intacto também devem receber prescrição de substâncias gestagênicas durante o tratamento com Divigel. Elas devem ser usadas por 10 a 12 dias por ciclo.

Após a conclusão do ciclo de uso do progestagênio, a mulher deverá menstruar. Caso a paciente apresente sangramento uterino prolongado ou extraordinário, é necessário determinar a causa da ocorrência.

É importante levar em conta que durante a pós-menopausa a duração de um ciclo menstrual pode ser estendida até 3 meses.

O gel medicinal deve ser aplicado na epiderme, na região da parte inferior da parede abdominal anterior, ombros e antebraços, região lombar ou, alternativamente, nas nádegas, uma vez ao dia (recomenda-se o mesmo horário). É necessário alternar as áreas de tratamento diariamente.

A área ideal é considerada do tamanho de 1 a 2 palmas. O gel aplicado deve secar (isso leva no máximo 2 a 3 minutos). É proibido enxaguar ou lavar a área tratada com gel durante a próxima hora.

Nos casos em que a mulher se esqueceu de realizar o tratamento com o medicamento, é necessário realizar o procedimento imediatamente após o mesmo ter sido lembrado (neste caso, o período de aplicação do gel é de no máximo 12 horas a partir do momento do uso do medicamento, conforme o cronograma). Em situações em que o período de ausência for superior a 12 horas, o tratamento será adiado para o próximo procedimento agendado.

Com o uso irregular do medicamento (com frequentes omissões de doses), pode ocorrer sangramento menstrual do útero com características de escape.

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Uso Divigel durante a gravidez

Divigel não deve ser prescrito durante a amamentação ou gravidez.

Se ocorrer gravidez durante o tratamento, o uso do gel deve ser interrompido imediatamente. No entanto, a decisão final sobre a necessidade de uso contínuo do medicamento após a comprovação da gravidez deve ser tomada pelo médico assistente.

Estudos epidemiológicos demonstraram que não ocorrem efeitos fetotóxicos ou teratogênicos com o uso acidental de estrogênio no início da gravidez.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• a presença de forte sensibilidade ao estradiol ou outros elementos auxiliares contidos na composição do medicamento;
• histórico suspeito, estabelecido ou existente de câncer de mama;
• histórico de tumores malignos suspeitos ou já estabelecidos de natureza dependente de estrogênio dentro do útero, ovários ou endométrio;
• a presença de tumores benignos localizados dentro do sistema reprodutor ou das glândulas mamárias (por exemplo, miomas uterinos) em mulheres com menos de 60 anos de idade;
• sangramento uterino de etiologia desconhecida, bem como predisposição à sua ocorrência;
• processos endometriais hiperplásicos;
• neoplasias na glândula pituitária;
• lesões difusas do tecido conjuntivo;
• a presença de patologias genitais inflamatórias na mulher (por exemplo, endometrite ou salpingo-ooforite);
• fase do climatério, durante a qual se observa um aumento dos níveis de estrogênio;
• lesões venosas tromboembólicas espontâneas (inclui também patologias presentes na anamnese);
• doenças em que se observa trombose venosa profunda (esta lista inclui também doenças presentes na anamnese);
• tromboflebite (aguda ou histórica);
• doenças congênitas nas quais são observados níveis aumentados de bilirrubina no sangue (isso inclui hiperbilirrubinemia constitucional, icterícia enzimopática ou síndrome de Rotor);
• a presença de neoplasias hepáticas (incluindo carcinoma hepático ou hemangioma);
• doenças nas quais se desenvolve um distúrbio da circulação sanguínea dentro do cérebro (por exemplo, acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquêmico);
• anemia falciforme;
• doenças associadas a distúrbios do metabolismo da gordura;
• diabetes mellitus (também com complicações na forma de angiopatia ou retinopatia);
• colestase intra-hepática ou estágio grave de prurido colestático (incluindo aqueles agravados por gravidez anterior ou uso de esteroides);
• doenças associadas ao ouvido médio, decorrentes do crescimento ósseo patológico em seu interior (também exacerbação desse distúrbio durante a gravidez).

O gel deve ser usado com extrema cautela nas seguintes situações:

• em caso de asma, crises epilépticas ou crises de enxaqueca;
• com valores de pressão arterial persistentemente elevados;
• em caso de insuficiência associada à função hepática, cardíaca ou renal;
• em caso de síndrome de edema ou doença coronariana;
• na hematoporfiria;
• para mastopatia.

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Efeitos colaterais Divigel

Às vezes, a medicação causa o aparecimento de efeitos colaterais individuais:

• problemas associados ao funcionamento do SNP e do SNC: crises de enxaqueca, dores de cabeça e tonturas, bem como coreia e depressão;
• distúrbios que afetam a função do sistema cardiovascular: tromboflebite e aumento da pressão arterial;
• distúrbios digestivos: vômitos, cólicas no estômago, inchaço e náuseas, além de dor na região epigástrica;
• Danos aos órgãos reprodutivos: sangramento vaginal irregular (metrorragia), corrimento vaginal escasso, aumento do tamanho do leiomioma uterino, bem como proliferação significativa do endométrio (geralmente ocorre quando o medicamento não é combinado com progesterona). Além disso, pode ocorrer carcinoma do corpo uterino (frequentemente em pacientes com útero intacto e menopausa), alterações associadas à libido e síndrome de Stein-Leventhal (em caso de uso prolongado do medicamento);
• sinais associados ao sistema endócrino: aumento da tensão, ingurgitamento ou aumento das glândulas mamárias, diminuição da tolerância aos carboidratos e aparecimento de quilos extras;
• distúrbios associados ao trato biliar e ao fígado: colelitíase, colestase intra-hepática ou crises de hematoporfiria;
• Desequilíbrio do EBV: retenção de líquidos e cálcio com sódio, por isso pode ocorrer inchaço com o uso prolongado do gel;
• reações alérgicas locais: erupções cutâneas, dermatite de contato, hiperemia da epiderme e irritação grave;
• outros sintomas: distúrbios visuais, que se manifestam na forma de alterações em sua curvatura e, além disso, melasma, formação de cloasma e sapinhos.

Overdose

Em caso de ultrapassagem da dose padrão do medicamento, podem ocorrer as seguintes manifestações patológicas: flatulência, sensibilidade mamária, inchaço na região pélvica, vômitos, sensação de forte irritabilidade ou ansiedade, bem como metrorragia ou náusea.

Se algum desses sinais ocorrer, medidas sintomáticas devem ser tomadas. Frequentemente, os sintomas negativos desaparecem após a redução da dosagem ou a interrupção do medicamento.

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Interações com outras drogas

Quando o estradiol é combinado com certos medicamentos, os seguintes efeitos colaterais se desenvolvem:

• aumentando a atividade de substâncias hipolipemiantes;
• redução do efeito medicinal de produtos que contêm hormônios sexuais masculinos;
• redução das propriedades terapêuticas dos medicamentos antidiabéticos;
• enfraquecendo o efeito medicinal dos diuréticos;
• diminuição da atividade medicamentosa dos anti-hipertensivos;
• reduzindo o efeito dos anticoagulantes.

Os processos de metabolismo do estradiol são acelerados em caso de combinação com ansiolíticos, barbitúricos, anestésicos, opioides, alguns anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína ou carbamazepina), bem como com indutores de enzimas microssomais hepáticas e medicamentos, cujo elemento ativo é a erva de São João comum.

A redução dos níveis de estradiol no sangue ocorre quando o medicamento é combinado com fenilbutazona, bem como com alguns antibióticos (como ampicilina, rifampicina, nevirapina, etc.). Essa reação é causada por alterações na microflora intestinal.

Os efeitos do estradiol podem ser potencializados pelo uso com medicamentos para tireoide e ácido fólico.

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Condições de armazenamento

O Divigel deve ser armazenado em local fora do alcance de crianças. Temperatura máxima: 25°C.

Validade

O Divigel é aprovado para uso dentro de um período de 36 meses a partir da data de fabricação do produto terapêutico.

Avaliações

O Divigel recebe boas avaliações de profissionais médicos. O medicamento estabiliza a regularidade da menstruação, elimina distúrbios do sono e outros sintomas que ocorrem após o início da menopausa e, ao mesmo tempo, previne a ocorrência de osteoporose e esclerose múltipla.

Entre as vantagens do medicamento, os médicos também destacam o fato de ele não provocar aumento da pressão arterial, diferentemente das substâncias orais que contêm estradiol.

O uso do gel durante a fertilização in vitro ajuda a estabilizar o curso da gravidez e, além disso, mantém um equilíbrio hormonal ideal no corpo.

Comentários de mulheres que usaram Divigel mostram que, embora o medicamento tenha alta eficácia terapêutica, ele também frequentemente leva ao aparecimento de sintomas negativos (geralmente inchaço e náusea).

Algumas pacientes que usaram o gel na fase de planejamento da concepção dizem que a substância inibe a ovulação, mas após a interrupção do medicamento, a gravidez geralmente ocorre muito rapidamente.