Doença de Addison

A doença de Addison (insuficiência adrenocortical primária ou crônica) é uma insuficiência do córtex adrenal de desenvolvimento gradual, geralmente progressiva. Caracteriza-se por vários sintomas, incluindo hipotensão e hiperpigmentação, podendo levar à crise adrenal com colapso cardiovascular. O diagnóstico baseia-se na detecção de níveis plasmáticos elevados de ACTH e níveis plasmáticos baixos de cortisol. O tratamento depende da causa, mas geralmente envolve a administração de hidrocortisona e, às vezes, de outros hormônios.

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Epidemiologia

A doença de Addison afeta 4 pessoas a cada 100.000 por ano. Ocorre em todas as faixas etárias, com igual frequência em homens e mulheres, e manifesta-se clinicamente com mais frequência em estresse metabólico ou trauma. O início de sintomas graves (crise adrenal) pode ser precedido por infecção aguda (uma causa comum, especialmente na septicemia). Outras causas incluem trauma, cirurgia e perda de sódio devido ao aumento da sudorese.

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Causas Doença de Addison

Cerca de 70% dos casos nos Estados Unidos são decorrentes de atrofia adrenal idiopática, provavelmente causada por processos autoimunes. Os casos restantes resultam da destruição da glândula adrenal por granulomas (p. ex., tuberculose), tumor, amiloidose, hemorragia ou necrose inflamatória. O hipoadrenocorticismo também pode ser causado pela administração de medicamentos que bloqueiam a síntese de glicocorticoides (p. ex., cetoconazol, o anestésico etomidato). A doença de Addison pode estar associada a diabetes mellitus ou hipotireoidismo na síndrome de deficiência poliglandular.

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Patogênese

Observa-se deficiência de mineralocorticoides e glicocorticoides.

A deficiência de mineralocorticoides resulta em aumento da excreção de Na e diminuição da excreção de K, principalmente na urina, mas também no suor, na saliva e no trato gastrointestinal. O resultado é baixo nível de Na e alto nível de K plasmático. A incapacidade de concentrar a urina, combinada com o desequilíbrio eletrolítico, leva à desidratação grave, hipertonia plasmática, acidose, diminuição do volume sanguíneo circulante, hipotensão e, por fim, colapso circulatório. No entanto, na insuficiência adrenal causada pela produção prejudicada de ACTH, os níveis eletrolíticos costumam ser normais ou apenas moderadamente alterados.

A deficiência de glicocorticoides contribui para a hipotensão e causa alterações na sensibilidade à insulina e distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. Na ausência de cortisol, os carboidratos necessários são sintetizados a partir de proteínas; isso resulta em hipoglicemia e diminuição dos estoques de glicogênio hepático. Desenvolve-se fraqueza, em parte devido à insuficiência neuromuscular. A resistência a infecções, lesões e outros tipos de estresse também é reduzida.

A fraqueza miocárdica e a desidratação reduzem o débito cardíaco, podendo ocorrer insuficiência circulatória. A diminuição dos níveis plasmáticos de cortisol leva ao aumento da produção de ACTH e ao aumento dos níveis sanguíneos de beta-lipotropina, que possui atividade estimulante dos melanócitos e, juntamente com o ACTH, causa hiperpigmentação da pele e das mucosas, característica da doença de Addison. Consequentemente, a insuficiência adrenal secundária, que se desenvolve como resultado da hipofunção hipofisária, não causa hiperpigmentação.

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Sintomas Doença de Addison

Os primeiros sinais e sintomas incluem fraqueza, fadiga e hipotensão ortostática. A hiperpigmentação é caracterizada pelo escurecimento difuso de partes do corpo expostas e, em menor grau, não expostas, especialmente pontos de pressão (proeminências ósseas), dobras cutâneas, cicatrizes e superfícies extensoras. Manchas pigmentares pretas são frequentemente observadas na testa, rosto, pescoço e ombros.

Aparecem áreas de vitiligo, bem como uma descoloração preto-azulada dos mamilos, membranas mucosas dos lábios, boca, reto e vagina. Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia são comuns. Podem ser observadas diminuição da tolerância ao frio e diminuição dos processos metabólicos. Tonturas e síncope são possíveis. O início gradual e a inespecificidade dos sintomas iniciais frequentemente levam a um diagnóstico incorreto de neurose. Perda de peso, desidratação e hipotensão são características dos estágios mais avançados da doença de Addison.

A crise adrenal é caracterizada por astenia profunda; dor no abdômen, região lombar, pernas; insuficiência vascular periférica e, finalmente, insuficiência renal e azotemia.

A temperatura corporal pode ser baixa, embora febre alta seja comum, especialmente se a crise tiver sido precedida por infecção aguda. Em um número significativo de pacientes com perda parcial da função adrenal (reserva adrenocortical limitada), a crise adrenal ocorre sob condições de estresse fisiológico (p. ex., cirurgia, infecção, queimaduras, doença grave). Choque e febre podem ser os únicos sinais.

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Diagnósticos Doença de Addison

A insuficiência adrenal pode ser suspeitada com base nos sinais e sintomas clínicos. Às vezes, o diagnóstico só é suspeitado quando são encontradas anormalidades eletrolíticas características, incluindo níveis baixos de Na (< 135 mEq/L), níveis altos de K (> 5 mEq/L), níveis baixos de HCO3 ₍ 15-20 mEq/L) e níveis elevados de ureia no sangue.

Resultados de testes que sugerem doença de Addison

Exame bioquímico de sangue	Baixo teor de Na (< 135 mEq/L). Alto teor de K (> 5 mEq/L). Relação Na:K plasmático 30:1. Glicemia de jejum baixa [< 50 mg/dL (< 2,78 mmol/L)] HCO3 baixo ( < 20 mEq/L) Ureia sanguínea alta [> 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L)]
Hemograma completo	Hematócrito alto. Leucopenia. Linfocitose relativa. Eosinofilia
Visualização	Sinais: calcificações nas glândulas supra-renais tuberculose renal tuberculose pulmonar

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Exames laboratoriais, começando com dosagens de cortisol plasmático e ACTH, confirmam a insuficiência adrenal. ACTH elevado (> 50 pg/mL) com cortisol baixo [< 5 mcg/dL (< 138 nmol/L)] é diagnóstico, particularmente em pacientes sob estresse grave ou choque. ACTH baixo (< 5 pg/mL) e cortisol baixos sugerem insuficiência adrenal secundária; é importante observar que níveis normais de ACTH podem não corresponder a níveis muito baixos de cortisol.

Se os níveis de ACTH e cortisol estiverem limítrofes à normalidade e as observações clínicas sugerirem insuficiência adrenal, particularmente em pacientes submetidos a cirurgia, deve-se realizar testes provocativos. Se o tempo for crucial (por exemplo, cirurgia de emergência), deve-se administrar hidrocortisona empiricamente (por exemplo, 100 mg por via intravenosa ou intramuscular) e realizar testes provocativos subsequentes.

A doença de Addison é diagnosticada na ausência de aumento dos níveis de cortisol em resposta à administração de ACTH exógeno. A insuficiência adrenal secundária é diagnosticada por meio de um teste de estimulação com ACTH prolongado, um teste de tolerância à insulina e um teste de glucagon.

O teste de estimulação com ACTH envolve a administração de um análogo sintético do ACTH na dose de 250 mcg por via intravenosa ou intramuscular. (Segundo alguns autores, se houver suspeita de insuficiência adrenal secundária, o teste deve ser realizado com uma dose baixa de 1 mcg por via intravenosa em vez de 250 mcg, uma vez que uma resposta normal se desenvolve nesses pacientes quando doses mais altas são administradas.) Pacientes em uso de glicocorticoides ou espironolactona devem pular uma dose no dia do teste. Os níveis plasmáticos normais de cortisol antes da injeção variam de 5 a 25 mcg/dL (138-690 mmol/L) e, em 30-90 minutos, dobram, atingindo pelo menos 20 mcg/dL (552 mmol/L). Pacientes com doença de Addison apresentam níveis baixos ou normais baixos que não ultrapassam 20 mcg/dL em 30 minutos. Uma resposta normal ao análogo sintético do ACTH pode ser observada na insuficiência adrenal secundária. Entretanto, como a insuficiência hipofisária pode causar atrofia adrenal, pode ser necessário administrar ao paciente 1 mg de ACTH de ação prolongada por via intramuscular uma vez ao dia durante 3 dias antes do teste, caso haja suspeita de doença hipofisária.

O teste de estimulação prolongada com ACTH é usado para diagnosticar insuficiência adrenal secundária (ou terciária - hipotalâmica). Um análogo sintético do ACTH é administrado por via intramuscular na dose de 1 mg, e o nível de cortisol é determinado em intervalos de 24 horas. Os resultados durante a primeira hora são semelhantes aos resultados do teste curto (determinação durante a primeira hora), mas na doença de Addison não há aumento adicional após 60 minutos. Na insuficiência adrenal secundária e terciária, os níveis de cortisol continuam a aumentar por 24 horas ou mais. Somente em casos de atrofia adrenal prolongada é necessário administrar ACTH de ação prolongada para estimular as glândulas suprarrenais. Geralmente, um teste curto é realizado primeiro e, se houver uma resposta normal, testes adicionais são considerados.

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Diagnóstico diferencial

Diagnóstico diferencial da doença de Addison

Hiperpigmentação pode ser observada em carcinoma brônquico, intoxicação por sais de metais pesados (por exemplo, ferro, prata), dermatoses crônicas e hemocromatose. A síndrome de Peutz-Jeghers é caracterizada pela pigmentação das mucosas das bochechas e do reto. Uma combinação de hiperpigmentação e vitiligo é frequentemente observada, o que pode indicar a doença de Addison, embora também ocorra em outras doenças.

A fraqueza que se desenvolve na doença de Addison é aliviada pelo repouso, ao contrário da fraqueza neuropsiquiátrica, que piora pela manhã em comparação com o esforço físico. A maioria das miopatias pode ser diferenciada por sua distribuição, ausência de pigmentação e sinais laboratoriais característicos.

Em pacientes com insuficiência adrenal, a hipoglicemia de jejum se desenvolve devido à diminuição da gliconeogênese. Em contraste, pacientes com hipoglicemia causada por hipersecreção de insulina podem ter crises a qualquer momento, frequentemente apresentam aumento do apetite com ganho de peso e apresentam função adrenal normal. É necessário diferenciar baixos níveis de Na em pacientes com doença de Addison daqueles em pacientes com doença cardíaca e hepática (especialmente aqueles em uso de diuréticos), hiponatremia na síndrome da secreção inadequada de ADH e nefrite perdedora de sal. Esses pacientes não são propensos a hiperpigmentação ou hipercalemia com níveis elevados de ureia sanguínea.

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Tratamento Doença de Addison

Normalmente, a excreção máxima de cortisol ocorre no início da manhã e a mínima à noite. Portanto, a hidrocortisona (um análogo do cortisol) é prescrita na dose de 10 mg pela manhã, metade dessa dose no almoço e a mesma quantidade à noite. A dose diária geralmente é de 15 a 30 mg. A ingestão noturna deve ser evitada, pois pode causar insônia. Além disso, recomenda-se tomar 0,1 a 0,2 mg de fludrocortisona uma vez ao dia para repor a aldosterona. A maneira mais fácil de selecionar a dose correta é atingir um nível normal de renina.

Hidratação normal e ausência de hipotensão ortostática indicam terapia de reposição adequada. Em alguns pacientes, a fludrocortisona causa hipertensão, que é corrigida pela redução da dose ou pela prescrição de anti-hipertensivos não diuréticos. Alguns médicos prescrevem doses muito baixas de fludrocortisona na tentativa de evitar a prescrição de anti-hipertensivos.

Doenças concomitantes (por exemplo, infecções) são potencialmente perigosas e devem ser tratadas com grande importância; durante a doença, a dose de hidrocortisona deve ser dobrada. Se ocorrerem náuseas e vômitos com hidrocortisona oral, é necessária a conversão para administração parenteral. Os pacientes devem ser orientados sobre quando tomar prednisolona adicional e como administrar hidrocortisona parenteral em uma emergência. O paciente deve ter uma seringa pré-preenchida com 100 mg de hidrocortisona. Em crises suprarrenais, uma pulseira ou cartão com o diagnóstico e a dose de glicocorticoides pode ser útil. Se a perda de sal for grave, como em climas quentes, a dose de fludrocortisona pode precisar ser aumentada.

Em caso de diabetes mellitus concomitante, a dose de hidrocortisona não deve exceder 30 mg/dia, caso contrário a necessidade de insulina aumenta.

Atendimento de emergência para crise adrenal

Ajuda deve ser fornecida urgentemente.

ATENÇÃO: Em crises suprarrenais, o atraso na terapia com glicocorticoides, especialmente na presença de hipoglicemia e hipotensão, pode ser fatal.

Se o paciente estiver gravemente doente, a confirmação com um teste de estimulação com ACTH deve ser adiada até que a condição do paciente melhore.

Hidrocortisona 100 mg é administrada por via intravenosa em jato contínuo durante 30 segundos, seguida de infusão de 1 litro de dextrose a 5% em solução salina a 0,9% contendo 100 mg de hidrocortisona durante 2 horas. Além disso, solução salina a 0,9% é administrada por via intravenosa até que a hipotensão, a desidratação e a hiponatremia sejam corrigidas. Durante a reidratação, o nível sérico de potássio pode diminuir, o que requer terapia de reposição. A hidrocortisona é administrada continuamente a 10 mg/h por 24 horas. Quando altas doses de hidrocortisona são administradas, mineralocorticoides não são necessários. Se a condição for menos aguda, a hidrocortisona pode ser administrada por via intramuscular a 50 ou 100 mg. A pressão arterial deve ser restaurada e o estado geral deve melhorar dentro de 1 hora após a primeira dose de hidrocortisona. Agentes inotrópicos podem ser necessários até que o efeito dos glicocorticoides seja alcançado.

Durante o segundo período de 24 horas, geralmente é administrada uma dose total de 150 mg de hidrocortisona se o paciente tiver melhorado significativamente, e 75 mg no terceiro dia. Doses de manutenção de hidrocortisona oral (15-30 mg) e fludrocortisona (0,1 mg) são administradas diariamente a partir de então, conforme descrito acima. A recuperação depende do tratamento da causa subjacente (p. ex., trauma, infecção, estresse metabólico) e da terapia hormonal adequada.

Para pacientes com função adrenal parcial que desenvolvem uma crise na presença de um fator de estresse, a mesma terapia hormonal é necessária, mas as necessidades de fluidos podem ser muito menores.

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Tratamento das complicações da doença de Addison

Às vezes, a desidratação é acompanhada de febre acima de 40,6°C. Antipiréticos (p. ex., aspirina 650 mg) podem ser administrados por via oral com cautela, especialmente em casos de queda da pressão arterial. Complicações da terapia com glicocorticoides podem incluir reações psicóticas. Se ocorrerem reações psicóticas após as primeiras 12 horas de terapia, a dose de hidrocortisona deve ser reduzida ao nível mínimo que mantenha a pressão arterial e a boa função cardiovascular. Antipsicóticos podem ser necessários temporariamente, mas seu uso não deve ser prolongado.

Com tratamento, a doença de Addison geralmente não reduz a expectativa de vida.