Exomesina

Exomesina é um inibidor enzimático, pertence à categoria de antagonistas hormonais, assim como medicamentos similares.

Indicações Exomesina

É indicado como terapia adjuvante nos estágios iniciais do desenvolvimento do câncer de mama (com teste de receptor de estrogênio positivo ou não especificado) em pacientes na pós-menopausa - para reduzir o risco de metástases contralaterais, locorregionais e à distância.

Como medicamento de primeira linha no tratamento do câncer de mama avançado (com teste de receptor hormonal positivo) em mulheres na fase pós-menopausa induzida ou natural.

Como medicamento de segunda linha no tratamento do câncer de mama disseminado em mulheres na pós-menopausa induzida ou natural, que também apresentaram progressão da patologia após o uso de monoterapia com antiestrógenos.

Como um agente de terceira linha para o tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa que também apresentaram progressão da doença após tratamento poli-hormonal.

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Forma de liberação

É produzido em comprimidos. Uma cartela contém 10 comprimidos e uma embalagem contém 3 blisters.

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Farmacodinâmica

O exemestano é um inibidor da aromatase do tipo esteroide (forma irreversível), com estrutura semelhante à do componente natural androstenediona. Durante a pós-menopausa, os estrogênios no corpo feminino são produzidos principalmente pela conversão de androgênios neles – sob a influência da enzima aromatase nos tecidos periféricos.

O bloqueio do estrogênio através da inibição da aromatase é uma abordagem hormonal eficaz e seletiva para o tratamento do câncer de mama pós-menopausa.

A administração oral do medicamento na fase pós-menopausa reduz significativamente os níveis séricos de estrogênio, mesmo com uma dosagem de 5 mg. O medicamento atingiu o pico de supressão (> 90%) com dosagens de 10 a 25 mg. Como resultado do uso de uma dosagem diária de 25 mg do medicamento em pacientes com câncer de mama, a atividade total da substância aromatase foi reduzida em 98%.

O exemestano não tem efeito estrogênico ou progestogênico. O fraco efeito androgênico é provavelmente devido ao derivado 17-hidrogênico e é observado principalmente quando o medicamento é usado em altas doses.

Como resultado do estudo do efeito do medicamento no organismo durante seu uso prolongado, não foi encontrado efeito significativo das glândulas suprarrenais no processo de biossíntese de aldosterona ou cortisol. Seus níveis foram medidos antes ou depois da coleta de uma amostra com ACTH – isso demonstra a seletividade do medicamento em relação a outras enzimas envolvidas no metabolismo esteroidogênico. Isso nos permite abandonar a TRH com mineralocorticoides e corticoides de cadeia média.

Um ligeiro aumento nos níveis de FSH, bem como de LH no soro, foi observado mesmo com a administração de pequenas doses. Mas esse efeito é esperado para esta categoria farmacológica e provavelmente é consequência do feedback a nível hipofisário. Deve-se a uma diminuição nos níveis de estrogênio, que estimula a liberação de gonadotrofinas pela hipófise (inclusive na pós-menopausa).

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Farmacocinética

Após o uso interno, o fármaco é rapidamente absorvido. A maior parte da dose é absorvida pelo trato gastrointestinal. O índice de biodisponibilidade em humanos é desconhecido, mas há indícios de que seja limitado por um efeito de primeira passagem significativo no fígado. Em animais, esse índice é de 5%.

Ao tomar uma dose única do medicamento, a concentração plasmática máxima (18 ng/ml) é atingida após 2 horas. Verificou-se que a administração com alimentos acelera a absorção, e o indicador plasmático aumenta em 40% em comparação com o mesmo nível após a administração do medicamento com o estômago vazio.

O volume de distribuição do fármaco (sem correção para o índice de biodisponibilidade oral) é de 20.000 l. A farmacocinética é linear e a meia-vida terminal é de 24 horas. A síntese com proteínas plasmáticas é de 90%, independentemente da concentração do fármaco. O componente ativo, juntamente com os produtos de degradação, é sintetizado pelos eritrócitos.

O uso repetido de exemestano não resulta em acúmulo inesperado da substância no corpo.

A substância ativa é metabolizada pela oxidação do radical metil na posição 6, utilizando a isoenzima CYP 3A4, ou pela redução do grupo 17-ceto pela aldo-ceto redutase, seguida de conjugação. A taxa de depuração do exemestano é de aproximadamente 500 l/h (sem possíveis ajustes para biodisponibilidade oral).

Em relação à inibição da aromatase, os produtos de degradação do exemestano são completamente inativos ou menos ativos que o composto original. A administração de uma dose única do composto marcado com 14C demonstrou que a eliminação do fármaco e de seus produtos de degradação ocorreu, em geral, em cerca de 1 semana. A dose foi excretada em partes iguais (40% cada) nas fezes e na urina. Aproximadamente 0,1-1% da dose radioativa foi eliminada inalterada (substância marcada radioativamente) na urina.

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Dosagem e administração

A dosagem diária recomendada é de 25 mg (1 comprimido). Beba uma vez ao dia, de preferência após as refeições.

No câncer de mama inicial, o tratamento deve durar até o final de 5 anos de terapia hormonal combinada sequencial (tamoxifeno e, posteriormente, exemestano) ou menos se surgirem metástases distantes ou locais ou um tumor contralateral.

Pacientes com câncer de mama avançado precisam tomar o medicamento até que o câncer progrida visivelmente.

Para pacientes com insuficiência hepática ou renal, não é necessário ajuste de dosagem.

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Uso Exomesina durante a gravidez

Não há dados clínicos sobre o uso de Exomesin em gestantes. Estudos em animais demonstraram que o medicamento apresenta toxicidade reprodutiva, razão pela qual seu uso durante a gravidez é proibido.

Contra-indicações

As contra-indicações incluem: intolerância ao componente ativo ou elementos auxiliares do medicamento e também o período pré-menopausa.

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Efeitos colaterais Exomesina

No geral, o medicamento foi bem tolerado durante os ensaios clínicos (usado na dose diária recomendada de 25 mg) e as reações adversas foram geralmente moderadas a leves:

• processos metabólicos: anorexia frequentemente desenvolvida;
• transtornos mentais: principalmente insônia, também frequentemente ocorre o desenvolvimento de depressão;
• órgãos do sistema nervoso: muitas vezes – dores de cabeça, muitas vezes também – aparecimento de tonturas ou síndrome do túnel do carpo, raramente – sensação de sonolência;
• sistema cardiovascular: ondas de calor (muito comuns);
• órgãos do sistema digestivo: náuseas são observadas com mais frequência, mas dores abdominais, sintomas dispépticos, diarreia, constipação e vômitos podem ocorrer com frequência;
• tecido subcutâneo e pele: muitas vezes a sudorese aumenta, alopecia e erupções cutâneas também são observadas com bastante frequência;
• esqueleto e sistema ósseo: muitas vezes há dor nos músculos esqueléticos, bem como nas articulações (desenvolvimento de artralgia e, menos frequentemente, osteoartrite, artrite, dor nos músculos, membros ou costas e, além disso, uma sensação de rigidez nas articulações), fraturas ou osteoporose ocorrem frequentemente;
• distúrbios sistêmicos: principalmente o desenvolvimento de fadiga, menos frequentemente aparece inchaço periférico ou dor, astenia se desenvolve muito raramente.

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Overdose

Estudos clínicos demonstraram boa tolerabilidade do medicamento após voluntários saudáveis tomarem uma dose única de até 800 mg, bem como após pacientes com câncer de mama disseminado (durante a menopausa) tomarem uma dose de até 600 mg. A quantidade de uma única dose do medicamento que poderia levar ao desenvolvimento de sintomas perigosos para a saúde e a vida é desconhecida. Mortes em animais ocorreram após a administração de uma única dose, respectivamente, 2.000 e 4.000 vezes a dose humana recomendada (em termos de dose por mg/m² ⁾.

O medicamento não possui antídoto específico; em caso de overdose, é necessária terapia sintomática. Medidas de suporte também são necessárias – monitoramento constante do paciente, bem como monitoramento cuidadoso de todos os sinais vitais.

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Interações com outras drogas

Testes in vitro demonstraram que o medicamento é metabolizado pela hemoproteína 450 (CYP) 3A4 e pela aldo-ceto redutase. O medicamento não é um bloqueador de nenhuma das principais isoenzimas do CYP. A inibição específica do elemento CYP 3A4 pela substância cetoconazol não tem efeito perceptível nas propriedades farmacocinéticas do Exomesin.

Ao estudar a interação com a substância rifampicina (um inibidor pronunciado do elemento CYP 450), constatou-se que sua combinação (na dose diária de 600 mg) com uma dose única de Exomesin reduz a AUC deste último em 54% e o indicador de concentração máxima em 41%. Acredita-se que a combinação com anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina ou fenitoína), rifampicina, bem como medicamentos fitoterápicos contendo erva-de-são-joão (indutora do elemento CYP3A4) pode reduzir a eficácia do medicamento.

O exemestano deve ser combinado com cautela com medicamentos com pequena gama de fármacos que também metabolizam o elemento CYP3A4. Existem dados sobre a experiência clínica do uso combinado de Exomesin e outros medicamentos antitumorais.

É proibido combinar o medicamento com medicamentos que contenham estrogênios, pois sua combinação causa um efeito farmacológico negativo.

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Condições de armazenamento

Armazenar em condições normais para medicamentos, fora do alcance de crianças pequenas. Temperatura máxima: 25 °C.

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Validade

O Exomesin é adequado para uso por 3 anos a partir da data de fabricação do medicamento.

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