Leflutab

Leflutab é um medicamento com atividade terapêutica imunossupressora. Pertence ao grupo das substâncias antirreumáticas básicas.

O medicamento previne os processos de proliferação celular, regula a função imunológica e, além disso, suprime as reações imunológicas e tem efeito antiinflamatório. [ 1 ]

O componente leflunomida é eficaz na artrite e outras patologias autoimunes, e também em transplantes de órgãos – principalmente quando usado durante a fase de sensibilização. [ 2 ]

Indicações Leflutab

É utilizado como elemento básico (para reduzir a intensidade das manifestações da doença e retardar os processos de danos à estrutura das articulações) no tratamento da fase ativa da artrite reumatoide ou psoriática.

Forma de liberação

A substância terapêutica é liberada em forma de comprimido - 30 ou 90 peças (volume 10 mg) dentro de um recipiente ou 15, 30 ou 90 peças (volume 20 mg) dentro de um recipiente.

Farmacodinâmica

A leflunomida tem um efeito mais eficaz em doenças autoimunes quando usada em um estágio inicial da lesão. In vivo, o componente é metabolizado quase completa e rapidamente para formar A771726, que tem efeito in vitro e exerce atividade terapêutica.

O elemento A771726, que é o componente metabólico ativo da leflunomida, inibe a ação da enzima desidroorotato desidrogenase e possui propriedades antiproliferativas. [ 3 ]

Farmacocinética

A leflunomida é rapidamente transformada no produto de degradação ativo A771726 durante os processos de metabolismo pré-sistêmico (abertura do anel) no fígado e na parede intestinal.

Dados de excreção obtidos em testes com leflunomida marcada com 14C mostraram que menos de 82-95% do fármaco é absorvido. O tempo necessário para obter a Cmax plasmática do A771726 é variável; esses valores podem ser observados no intervalo de 1 a 24 horas a partir do momento da administração da primeira dose do fármaco.

A leflunomida pode ser administrada com alimentos, pois a taxa de absorção não difere daquela quando administrada com o estômago vazio. Devido à longa meia-vida do A771726 (aproximadamente 14 dias), em testes clínicos, uma dose de saturação de 0,1 g foi utilizada por 3 dias para obter rapidamente uma fase de platô para o A771726. Constatou-se que a duração da fase de platô nos valores plasmáticos do fármaco, sem o uso de uma dose de saturação, pode ser de aproximadamente 2 meses.

Em estudos de dose repetida em pessoas com artrite reumatoide, a farmacocinética do A771726 foi linear na faixa de dose de 5 a 25 mg. Nesses estudos, o impacto clínico esteve intimamente relacionado aos níveis plasmáticos de A771726 e à dose diária de leflunomida. Após uma dose diária de 20 mg, o platô plasmático médio de A771726 foi de 35 μg/mL. No platô, os níveis plasmáticos acumulados foram aproximadamente 33 a 35 vezes maiores do que aqueles após uma dose única.

No plasma sanguíneo humano, o A771726 sofre extensa síntese proteica (com albumina). A fração não sintetizada do elemento A771726 é de aproximadamente 0,62%. A síntese de A771726 é linear em todas as doses terapêuticas. Uma síntese ligeiramente reduzida e mais variável de A771726 foi observada no plasma de indivíduos com artrite reumatoide ou insuficiência renal crônica.

A extensa síntese proteica do A771726 pode causar o deslocamento de outros fármacos com alto nível de ligação proteica. Testes de interação de síntese proteica in vitro usando varfarina em parâmetros clinicamente relevantes não revelaram nenhuma interação. Isso mostrou que o diclofenaco com ibuprofeno não pode substituir o A771726, embora a fração livre do componente A771726 aumente duas ou três vezes com o uso de tolbutamida. O elemento A771726 substituiu o diclofenaco por ibuprofeno e tolbutamida, mas os valores das frações livres desses fármacos aumentaram apenas 10-50%. Não há informações de que tal efeito tenha significância clínica. Devido à síntese proteica pronunciada do A771726, os valores de seu volume aparente de distribuição são bastante baixos (aproximadamente 11 L). Não foi observada absorção significativa do fármaco pelos glóbulos vermelhos.

A leflunomida sofre metabolismo com a formação de elementos metabólicos primários (A771726) e muitos secundários, incluindo TFMA. A transformação do fármaco em A771726 e os processos subsequentes de metabolismo de A771726 não ocorrem com a ajuda de uma única enzima, mas sim nas frações citosólica e microssomal das células.

Estudos de interação com cimetidina (que inibe não especificamente a ação da hemoproteína P450) e rifampicina (que induz não especificamente a hemoproteína P450) mostraram que as enzimas CYP não estão significativamente envolvidas no metabolismo da leflunomida in vivo.

A771726 é excretado a uma taxa baixa, com taxas de depuração aparente de aproximadamente 31 ml/hora. A meia-vida é de aproximadamente 14 dias.

Ao utilizar uma dose marcada de leflunomida, a excreção do marcador radioativo ocorreu em partes iguais pela urina e fezes (provavelmente com excreção pela bile). Nas fezes e na urina, o A771726 foi determinado 36 dias após uma única administração do medicamento. Na urina, os principais elementos metabólicos foram glicuronídeos, derivados da leflunomida (principalmente em amostras das primeiras 24 horas) e ácido oxanílico (derivado A771726). Nas fezes, o A771726 foi observado principalmente.

Quando carvão ativado ou suspensão de colestiramina foram usados por via oral, a taxa de excreção e a taxa de A771726 aumentaram significativamente, e seus valores plasmáticos diminuíram. Acredita-se que tal efeito se desenvolva devido à diálise no trato gastrointestinal ou à interrupção da utilização no fígado e no intestino delgado.

Dosagem e administração

A terapia deve ser realizada sob a supervisão de um médico.

O tratamento começa com a administração oral de uma dose de choque de 0,1 g, administrada uma vez ao dia durante 3 dias. A dose de manutenção para artrite reumatoide é de 10 a 20 mg (uma vez ao dia) e para artrite psoriática, 20 mg (uma vez ao dia).

O desenvolvimento do efeito terapêutico é frequentemente observado após 1-1,5 meses, e seu aumento continua por até 4-6 meses.

• Aplicação para crianças

Leflutab não é usado em indivíduos menores de 18 anos - não há informações sobre a segurança e eficácia terapêutica do medicamento na artrite reumatoide juvenil.

Uso Leflutab durante a gravidez

O uso do medicamento durante a amamentação ou gravidez é proibido. A possibilidade de gravidez deve ser descartada antes de iniciar o tratamento.

Homens que usam o medicamento devem ser alertados sobre o efeito fetotóxico do medicamento e sobre a necessidade de usar métodos contraceptivos.

Contra-indicações

Entre as contraindicações:

• hipersensibilidade grave à leflunomida ou a componentes adicionais do medicamento;
• tipos graves de imunodeficiência (por exemplo, AIDS);
• disfunção hepática;
• distúrbios significativos dos processos hematopoiéticos na medula óssea, leucopenia ou trombocitopenia grave e anemia associada a outros fatores (excluindo artrite reumatoide);
• infestação grave que não pode ser controlada;
• estágio grave de hipoproteinemia (por exemplo, durante a síndrome nefrótica);
• insuficiência renal moderada a grave (devido à experiência clínica limitada com o uso em tais distúrbios);
• mulheres em idade reprodutiva que não usam anticoncepcionais.

Efeitos colaterais Leflutab

Principais efeitos colaterais:

• distúrbios gastrointestinais: náuseas, doenças que afetam a mucosa oral (úlceras nos lábios, estomatite aftosa), fezes moles, dor no peritônio e perda de apetite, bem como hepatite, colestase com icterícia, pancreatite e estágios graves de distúrbios hepáticos (insuficiência ou fase ativa de necrose);
• problemas com processos hematopoiéticos: leucopenia ou trombocitopenia, agranulocitose, anemia e eosinofilia;
• Disfunção do SCV: aumento grave ou moderado da pressão arterial e vasculite;
• alterações nos processos metabólicos: hipocalemia, astenia e perda de peso;
• problemas com a atividade respiratória: processos intersticiais (incluindo pneumonia);
• distúrbios neurológicos: tonturas, distúrbios do paladar, parestesia, astenia, polineuropatia, ansiedade e dores de cabeça;
• lesões epidérmicas: alopecia grave, ressecamento epidérmico, eczema, alergia e eritema multiforme;
• distúrbios associados ao funcionamento do sistema músculo-esquelético: inflamação ou ruptura de tendões;
• infecções: formas graves de infecções (também do tipo oportunista) e sepse.

Overdose

Em caso de envenenamento, desenvolvem-se dores na região abdominal, leucopenia, diarreia, anemia e aumento dos testes intra-hepáticos.

A medicação é suspensa e são utilizados sorventes com colestiramina.

Interações com outras drogas

A gravidade dos efeitos colaterais pode ser potencializada pelo uso recente ou concomitante de substâncias hematotóxicas ou hepatotóxicas, e também em caso de administração de medicamentos após a administração de leflunomida, quando o tempo necessário para sua eliminação completa não é levado em consideração. Por esse motivo, as enzimas hepáticas e os valores hematológicos devem ser monitorados de perto no estágio inicial após a transição.

Processos de vacinação.

A vacinação com vacinas vivas não deve ser realizada. Se tal procedimento for planejado após a descontinuação do medicamento, a longa meia-vida da leflunomida deve ser levada em consideração.

Varfarina e outros coagulantes indiretos.

Há informações sobre um aumento nos valores de TP quando o medicamento é usado em combinação com varfarina. A interação dos parâmetros farmacocinéticos com a varfarina foi observada em testes clínicos com o A771726. Por isso, ao usar uma combinação com varfarina ou outro anticoagulante cumarínico, é necessário monitorar atentamente os valores de MHB.

GCS ou AINEs.

Nos casos em que o paciente já estiver usando GCS ou AINEs, seu uso pode ser prolongado após o início do Leflutab.

Interações com outros medicamentos com leflunomida.

Suspensão de carvão ativado ou colestiramina.

Indivíduos em uso de leflunomida não devem tomar as substâncias acima, pois elas causam uma diminuição significativa e muito rápida nos níveis plasmáticos de A771726. Acredita-se que esse efeito ocorra devido à interrupção dos processos de utilização do elemento no fígado e intestino delgado ou à diálise de A771726 no trato gastrointestinal.

Agentes que induzem ou inibem a atividade da hemoproteína P450.

Testes in vitro separados usando microssomas intra-hepáticos mostraram que a hemoproteína P450 (CYP) 1A2, bem como 2C19 e 3A4, estão envolvidas nos processos metabólicos da leflunomida.

Quando uma única dose do medicamento foi administrada a indivíduos recebendo múltiplas doses de rifampicina (que induz de forma não específica a ação da hemoproteína P450), os valores de Cmax do A771726 aumentaram em aproximadamente 40%, enquanto o valor da AUC permaneceu praticamente inalterado. O mecanismo dessa reação ainda não foi determinado.

Efeitos da leflunomida em outros medicamentos.

Efeitos relativos à repaglinida (um substrato do CYP2C8).

Os valores médios de Cmax e AUC da substância aumentaram 1,7 e 2,4 vezes com doses repetidas de A771726. Isso sugere que o elemento A771726 inibe a enzima CYP2C8 quando atua in vivo. É necessário monitorar a condição de indivíduos que usam medicamentos cujos processos metabólicos envolvem a participação da CYP2C8 (entre eles, além da repaglinida, também pioglitazona com paclitaxel ou rosiglitazona), pois podem ter um efeito mais intenso.

O efeito que é exercido sobre a cafeína (é um substrato do elemento CYP1A2).

Ao utilizar doses repetidas de A771726, a Cmax e a AUC médias da substância diminuíram em 18% e 55%. A partir disso, pode-se concluir que o A771726 é capaz de induzir fracamente a ação do CYP1A2 em condições in vivo. Portanto, substâncias cujo metabolismo está associado ao elemento CYP1A2 (entre elas, alosetrona com duloxetina, tizanidina e teofilina) devem ser usadas com extrema cautela, pois sua eficácia pode ser reduzida.

Efeitos em substratos do elemento 3 do OATP.

Observou-se um aumento nos valores médios de Cmax (1,43 vezes) e AUC (1,54) do cefaclor com a administração de doses repetidas de A771726. Isso sugere que o elemento A771726 inibe a atividade do OATP-3 in vivo. Por esse motivo, é necessário usar Leflutab com extrema cautela em combinação com substratos da substância OATP-3 (além do cefaclor, estes incluem ciprofloxacino, metotrexato com benzilpenicilina, zidovudina com indometacina, cimetidina e cetoprofeno, bem como furosemida).

Efeitos que se desenvolvem em relação aos substratos da proteína de resistência ao carcinoma de mama BCRP ou componentes P1B1/B3 do OATP.

Observou-se um aumento nos valores médios de Cmax, bem como na AUC da rosuvastatina (em 2,65 e 2,51 vezes) com a administração repetida de porções de A771726. No entanto, esse aumento não causou efeito significativo na atividade da HMG-CoA redutase. Em caso de administração concomitante com o medicamento, a dose diária de rosuvastatina deve ser de, no máximo, 10 mg.

Também é necessária cautela ao utilizar outros agentes BCRP (incluindo sulfassalazina, doxorrubicina com metotrexato, daunorrubicina e topotecano) e substratos de OATP, especialmente aqueles que inibem a HMG-CoA redutase (incluindo pravastatina com rifampicina, sinvastatina e repaglinida com atorvastatina, e nateglinida). Os pacientes devem ser monitorados de perto para detectar sinais de exposição excessiva aos medicamentos mencionados e reduzir a dose, se necessário.

Efeitos na contracepção oral (etinilestradiol 0,03 mg e levonorgestrel 0,15 mg).

Observa-se um aumento nos valores médios de Cmax, bem como na AUC, para etinilestradiol (em 1,58 e 1,54 vezes) e levonorgestrel (em 1,33 e 1,41 vezes) com o uso repetido do elemento A771726. Embora não tenha sido detectado impacto negativo na eficácia contraceptiva, o tipo de anticoncepcional oral utilizado deve ser levado em consideração.

Efeito relativo à varfarina.

Foi observada uma redução de 25% nos valores máximos de INR quando o A771726 foi usado em combinação com varfarina (em comparação com a varfarina isoladamente). Portanto, é necessário um monitoramento cuidadoso dos níveis de INR com essas combinações.

Condições de armazenamento

O Leflutab deve ser armazenado fora do alcance de crianças pequenas, em um recipiente bem fechado para evitar a entrada de umidade.

Validade

O Leflutab pode ser usado dentro de um período de 30 meses a partir da data de fabricação do produto terapêutico.

Análogos

O análogo do medicamento é o medicamento Arava.