Linfoma de Hodgkin (doença de Hodgkin)

Linfoma de Hodgkin (doença de Hodgkin) é uma proliferação maligna localizada ou disseminada de células do sistema linforreticular, afetando principalmente o tecido dos linfonodos, baço, fígado e medula óssea.

Os sintomas incluem linfadenopatia indolor, às vezes acompanhada de febre, suor noturno, perda gradual de peso, prurido, esplenomegalia e hepatomegalia. O diagnóstico é baseado na biópsia de linfonodo. O tratamento tem 75% de cura e consiste em quimioterapia e/ou radioterapia.

Nos Estados Unidos, cerca de 75.000 novos casos de linfoma de Hodgkin são diagnosticados a cada ano. A proporção entre homens e mulheres é de 1,4:1. O linfoma de Hodgkin é raro antes dos 10 anos e mais comum entre 15 e 40 anos.

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Causas e fisiopatologia do linfoma de Hodgkin

O linfoma de Hodgkin é o resultado da transformação clonal de células B, que leva à formação de células de Reed-Sternberg binucleadas. A causa da doença é desconhecida, mas há uma relação com hereditariedade e fatores ambientais (por exemplo, ocupações como marcenaria; tratamento com fenitoína, radioterapia ou quimioterapia; infecção pelo vírus Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis, herpesvírus tipo 6, HIV). O risco da doença é aumentado em indivíduos com um certo tipo de imunossupressão (por exemplo, pacientes que foram submetidos a transplante, recebendo imunossupressores), em pacientes com estados de imunodeficiência congênita (por exemplo, ataxia-telangiectasia, síndromes de Klinefelter, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich), em pacientes com certas doenças autoimunes (artrite reumatoide, espru não tropical, síndrome de Sjögren, LES).

A maioria dos pacientes apresenta um comprometimento lentamente progressivo da imunidade celular (função das células T), o que favorece o desenvolvimento de infecções bacterianas, fúngicas atípicas, virais e protozoárias. A imunidade humoral (produção de anticorpos) também é prejudicada em pacientes com doença progressiva. A sepse costuma ser a causa da morte.

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Sintomas da doença de Hodgkin

A maioria dos pacientes apresenta linfonodos cervicais aumentados e indolores. No entanto, pode ocorrer dor na área afetada após o consumo de álcool, o que é um dos primeiros sinais da doença, embora o mecanismo da dor não seja claro. Outra manifestação da doença ocorre quando o tumor se espalha pelo sistema reticuloendotelial para os tecidos adjacentes. Caracteriza-se pelo aparecimento precoce de prurido intenso. Os sintomas comuns incluem febre, suores noturnos, perda de peso espontânea (> 10% do peso corporal em 6 meses) e sinais de danos aos linfonodos internos (mediastinais ou retroperitoneais), órgãos viscerais (fígado) ou medula óssea. A esplenomegalia está frequentemente presente e pode desenvolver-se hepatomegalia. Às vezes, a febre de Pel-Ebstein está presente (alternância entre temperatura corporal elevada e normal; a temperatura corporal alta aparece por vários dias e depois muda para temperatura normal ou baixa nos próximos dias ou semanas). A caquexia ocorre à medida que a doença progride.

O envolvimento ósseo é frequentemente assintomático, mas podem ocorrer lesões osteoblásticas vertebrais (vértebras em forma de elefante) e, menos comumente, dor devido a lesões osteolíticas e fraturas por compressão. Lesões intracranianas, gástricas e cutâneas são raras e sugerem linfoma de Hodgkin associado ao HIV.

Compressões locais por massas tumorais frequentemente causam sintomas como icterícia devido à obstrução intra-hepática ou extra-hepática do ducto biliar; edema de perna devido à obstrução dos vasos linfáticos na região inguinal ou pélvica; dispneia e sibilância com compressão traqueobrônquica; abscessos ou cavidades pulmonares devido à infiltração do parênquima pulmonar, que podem simular consolidação lobar ou broncopneumonia. A invasão epidural pode resultar em compressão da medula espinhal e causar paraplegia. A síndrome de Horner e a paralisia laríngea podem ser causadas pela compressão dos nervos cervicais simpáticos e laríngeos recorrentes por linfonodos aumentados. Neuralgias podem resultar da compressão da raiz nervosa.

Estadiamento da doença de Hodgkin

Uma vez estabelecido o diagnóstico, a escolha da terapia é determinada pelo estágio da doença. O sistema de estadiamento comumente utilizado é o de Ann Arbor, que se baseia nos seguintes dados: exame médico externo; resultados de exames instrumentais, incluindo TC de tórax, órgãos abdominais e pelve; biópsia de medula óssea. A laparotomia não é um pré-requisito. Outros exames para determinar o estágio da doença podem incluir tomografia por emissão de pósitrons (PET) e testes funcionais cardíacos e pulmonares.

Modificação de Cotswold do sistema de estadiamento NN RBOR para linfomas de Hodgkin e não Hodgkin

Estágio	Critérios
EU	Lesão de uma zona linfoide
II	Lesão de 2 ou mais zonas linfoides em um lado do diafragma
III	Envolvimento dos gânglios linfáticos, baço ou ambos em ambos os lados do diafragma
4	Lesões extranodais (medula óssea, pulmões, fígado)

A subcategoria E indica o envolvimento de áreas extranodais adjacentes aos linfonodos afetados (por exemplo, o envolvimento de linfonodos mediastinais e o hilo pulmonar com infiltração de áreas adjacentes do tecido pulmonar são classificados como estágio HE). A categoria "A" indica a ausência de sintomas sistêmicos, enquanto a categoria "B" indica a presença de sintomas sistêmicos (perda de peso, febre ou suores noturnos). Os sintomas sistêmicos são geralmente encontrados nos estágios III ou IV (20-30% dos pacientes); o "X" é usado para indicar o tamanho da lesão, que é maior que 10 cm na dimensão máxima ou maior que 1/3. diâmetro do tórax na radiografia.

A letra A em qualquer estágio indica a ausência de manifestações clínicas sistêmicas no paciente. A letra B indica a presença de pelo menos um sintoma sistêmico no histórico do paciente. A presença de sintomas sistêmicos correlaciona-se com a resposta ao tratamento.

Diagnóstico do linfoma de Hodgkin

Suspeita-se de linfoma de Hodgkin em pacientes com linfadenopatia indolor ou adenopatia mediastinal detectada em radiografia de tórax de rotina. Essa linfadenopatia pode resultar de mononucleose infecciosa, toxoplasmose, infecção por citomegalovírus, linfoma não Hodgkin ou leucemia. A aparência radiográfica do tórax é semelhante à de câncer de pulmão, sarcoidose ou tuberculose.

A radiografia de tórax geralmente é seguida por biópsia de linfonodo se a TC ou PET confirmarem os achados. Se apenas os linfonodos mediastinais estiverem aumentados, realiza-se a mediastinoscopia ou um procedimento de Chamberlain (uma toracotomia superior esquerda limitada que permite a biópsia de um linfonodo mediastinal usando um medianoscópio). A biópsia guiada por TC também pode ser recomendada para diagnosticar linfoma.

Devem ser realizados hemograma completo, VHS, fosfatase alcalina e testes de função hepática e renal. Outros exames devem ser realizados dependendo das indicações (por exemplo, ressonância magnética para sintomas da medula espinhal, cintilografia óssea para ossalgia).

A biópsia revela células de Reed-Sternberg (grandes células binoculares) em um infiltrado celular heterogêneo característico, composto por histiócitos, linfócitos, monócitos, plasmócitos e eosinófilos. O linfoma de Hodgkin clássico apresenta 4 subtipos histológicos; há também um tipo predominantemente linfocitário. Certos antígenos nas células de Reed-Sternberg podem ajudar a diferenciar o linfoma de Hodgkin do LNH e do linfoma de Hodgkin clássico com um tipo predominantemente linfocitário.

Anormalidades em outros testes podem ser detectadas, mas têm pouco valor diagnóstico. Um exame de sangue geral pode mostrar uma leve leucocitose polimorfonuclear. A linfopenia às vezes é observada precocemente, tornando-se mais grave à medida que a doença progride. Eosinofilia e trombocitose podem estar presentes em 20% dos pacientes. Anemia, frequentemente microcítica, geralmente se desenvolve à medida que a doença progride. A anemia é caracterizada por reutilização de ferro prejudicada e baixos níveis séricos de ferro, baixa capacidade de ligação do ferro e ferro elevado na medula óssea. A pancitopenia se desenvolve com infiltração da medula óssea, que é típica do tipo de depleção linfoide. Hiperesplenismo pode ocorrer em pacientes com esplenomegalia acentuada. A fosfatase alcalina sérica pode estar elevada, mas isso nem sempre indica envolvimento do fígado ou da medula óssea. Níveis aumentados de fosfatase alcalina leucocitária, haptoglobina sérica, VHS e outros indicadores de fase aguda geralmente refletem a atividade da doença.

Subtipos histológicos do linfoma de Hodgkin (classificação da OMS)

Tipo histológico	Características morfológicas	Imunofenótipo	Encontrabilidade
Clássico
Esclerose nodular	Tecido fibroso denso ao redor dos nódulos de Hodgkin	CD15, CD30	67%
Célula mista	Número moderado de células de Reed-Sternberg com infiltrado misto	CD30	25%
Predominância linfoide	Poucas células de Reed-Sternberg, muitas células B, esclerose reticular	CD30
Depleção linfoide	Numerosas células de Reed-Sternberg e fibrose intensa	CD30	Raramente
Tipo de predominância linfoide nodular
	Poucas células neoplásicas (células L&H), muitas células B pequenas, características nodulares	CD30-EMA

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Tratamento do linfoma de Hodgkin

O tratamento de pacientes nos estágios IA, IIA, IB ou IIB da doença geralmente é realizado com quimioterapia em combinação com radioterapia. Essa terapia leva à recuperação de 80% dos pacientes. Em pacientes com a presença da massa tumoral principal no mediastino, a duração da quimioterapia pode ser mais longa, e vários regimes quimioterápicos são utilizados antes do início da radioterapia.

O estágio IIIA geralmente é tratado com quimioterapia combinada, com ou sem radioterapia na lesão primária. A cura é alcançada em 75-80% dos casos.

O estágio IIIB requer poliquimioterapia, às vezes em combinação com radioterapia. O uso de radioterapia isoladamente não leva à cura. A recuperação é alcançada em 70-80% dos casos.

Nos estágios IVA ou IVB, a poliquimioterapia é usada de acordo com o regime ABVD [doxorrubicina (Adriamicina), bleomicina, vinblastina, dacarbazina], levando à remissão completa em 70-80% dos pacientes, com sobrevida livre de doença de 10-15 anos em 50% dos pacientes. O regime MOPP [mecloretamina, vincristina (Oncovin), procarbazina, prednisolona] não é mais usado devido aos efeitos colaterais, incluindo anemia secundária. Os seguintes medicamentos também são eficazes: nitrosoureias, ifosfamida, cisplatina ou carboplatina, etoposídeo. Uma combinação promissora de medicamentos é Stanford V, um regime de quimioterapia de 12 semanas. Pacientes que não atingem remissão completa ou que apresentam recidiva da doença em 12 meses têm um prognóstico ruim. Em pacientes com doença recidivante ou refratária que responderam à quimioterapia, o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas pode ser eficaz.

Complicações da terapia da doença de Hodgkin

A quimioterapia com regimes semelhantes aos da MORR aumenta o risco de leucemia secundária, que geralmente se desenvolve após 3 anos. A quimioterapia e a radioterapia aumentam o risco de tumores sólidos malignos (por exemplo, câncer de mama, câncer do trato gastrointestinal, câncer de pulmão e sarcoma de partes moles). A irradiação mediastinal aumenta o risco de aterosclerose coronariana. O risco de câncer de mama aumenta em mulheres 7 anos após a conclusão da radioterapia nos linfonodos adjacentes.

Linfoma de Hodgkin. Acompanhamento após a conclusão do tratamento

Nota	Programa
Exame médico, hemograma completo, plaquetas, VHS, química do sangue	Primeiros 2 anos - após 3-4 meses, 3-5 anos - após 6 meses, > 5 anos - após 12 meses
Radiografia de tórax em cada visita se a TC de tórax não foi realizada	Primeiros 2 anos - após 3 meses, 3-5 anos - após 6 meses, > 5 anos - após 12 meses
Tomografia computadorizada dos órgãos do tórax	Os primeiros 2 anos - após 6-8 meses, 3-5 anos - após 12 meses, > 5 anos se forem detectadas anormalidades na radiografia
KG da cavidade abdominal e órgãos pélvicos	Estágios I e II: primeiros 5 anos anualmente, outros estágios: primeiros 2 anos a cada 6 meses, de 3 a 5 anos - anualmente
Níveis de hormônio tireoidiano	A cada 6 meses após a irradiação do pescoço
Mamografia anual 7 anos após o tratamento	Quando irradiado acima do diafragma em pacientes com menos de 30 anos de idade
Mamografia anual a partir dos 37 anos	Para irradiação acima do diafragma em pacientes com mais de 30 anos de idade

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Prognóstico para linfoma de Hodgkin

No linfoma de Hodgkin, a ausência de recorrência da doença por 5 anos é considerada cura; a recorrência após 5 anos é extremamente rara. A quimioterapia, com ou sem radioterapia, permite a cura em mais de 75% dos pacientes recém-diagnosticados. A escolha do tratamento é bastante complexa e depende do estágio da doença.