Qualidade de vida no tratamento do cancro da próstata

O conceito de "qualidade de vida" está intimamente relacionado à definição de saúde adotada pela Organização Mundial da Saúde. Ela considera não apenas os aspectos físicos, mas também os mentais e sociais da vida humana. Em um contexto médico mais restrito, utiliza-se o conceito de "qualidade de vida relacionada à saúde", que não considera fatores culturais, sociais ou políticos e permite focar no impacto da doença e seu tratamento na qualidade de vida do paciente. A qualidade de vida depende das qualidades pessoais do paciente, da percepção interna da doença, do bem-estar psicológico, da gravidade dos sintomas da doença e/ou das consequências de seu tratamento. Todos esses componentes formam a visão pessoal do paciente sobre sua doença, às vezes diferente da visão do médico. A prática mostra que a ausência de desvios registrados instrumentalmente não diminui a importância da percepção subjetiva do paciente e nem sempre corresponde a esta última.

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Características comparativas do impacto dos métodos modernos de tratamento do câncer de próstata localizado na qualidade de vida

A dificuldade em escolher um método de tratamento para o câncer de próstata localizado é explicada pela falta de estudos comparativos randomizados entre os três principais métodos: prostatectomia radical, radioterapia por feixe externo e braquiterapia. Além de estudar a eficácia de cada método, é importante avaliar seu impacto na qualidade de vida dos pacientes, visto que este frequentemente serve como um fator-chave na escolha de uma estratégia de tratamento específica.

A aplicação do questionário 5P-36 demonstrou as vantagens da prostatectomia radical em relação à radioterapia externa e à braquiterapia. Durante o primeiro mês, observa-se uma diminuição significativa no indicador de qualidade de vida, caracterizando um pós-operatório mais grave, mas após 4 meses, observa-se sua elevação para o nível inicial. Deve-se notar que o indicador inicial de qualidade de vida em pacientes submetidos à PR é de 7 a 10 pontos maior do que em outros grupos. Isso se explica pelo fato de a idade dos pacientes que optaram pelo tratamento cirúrgico ser, em média, 6 anos mais jovem.

Apesar da baixa frequência de complicações pós-operatórias, a braquiterapia é considerada o método menos preferível em termos de impacto na qualidade de vida. Em comparação com o grupo controle (pacientes sem tratamento), após a braquiterapia, foram observados distúrbios urinários (sintomas irritativos e diminuição do fluxo volumétrico da micção), função sexual e distúrbios do trato gastrointestinal. Ao utilizar radioterapia por feixe externo, os sinais de danos causados pela radiação no intestino vêm à tona: diarreia, sangramento, obstrução. Frequentemente, o reto é afetado: a incontinência fecal é frequentemente observada devido aos danos causados pela radiação nos nervos que inervam o esfíncter anal. O mesmo mecanismo está subjacente ao desenvolvimento da disfunção erétil.

Pacientes submetidos à prostatectomia radical apresentam incontinência urinária e disfunção sexual, mas a qualidade de vida geral é considerada a mais alta após o tratamento cirúrgico. Isso pode ser explicado pelo fato de a cirurgia ser a única maneira garantida de remover um tumor localizado, o que fornece um incentivo psicológico adicional para superar as dificuldades associadas às complicações pós-operatórias.

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Terapia hormonal neoadjuvante e qualidade de vida

Atualmente, a questão da necessidade de terapia hormonal neoadjuvante antes da PR em pacientes com câncer de próstata localizado permanece em aberto. Numerosos estudos demonstraram que o uso de terapia hormonal neoadjuvante não aumenta a expectativa de vida e não reduz significativamente o risco de recidiva após a cirurgia. Ao mesmo tempo, seu uso prolongado (mais de 6 meses) leva à diminuição da qualidade de vida, deterioração do bem-estar geral, ocorrência de ondas de calor, diminuição da libido e da função sexual.

Por outro lado, o uso de agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (triptorelina) em um curto período de até 3 meses permite reduzir significativamente o volume da próstata, visto que seu tamanho significativo complica a intervenção cirúrgica. Além disso, o tratamento com tritorelina ajuda a reduzir a perda sanguínea intraoperatória. É importante observar que a prescrição de triptorelina em um curto período não causa diminuição significativa da libido e da função sexual, sendo bem tolerada pelos pacientes. Além disso, o uso de triptorelina permite adiar a cirurgia (sem risco de progressão da doença) e escolher o momento mais conveniente para sua realização. A decisão de prescrever um tratamento longo é tomada individualmente. É indicado para pacientes com alto risco de disseminação local do tumor.

Resistência hormonal

A terapia antiandrogênica cria condições favoráveis ao desenvolvimento de células resistentes a ela, que eventualmente ocupam grande parte do tumor. Obviamente, um papel fundamental no desenvolvimento da resistência é desempenhado pela interrupção da transmissão do sinal através dos receptores androgênicos. Mutações nos receptores androgênicos são possíveis, afetando a expressão dos genes que os codificam e a sensibilidade dos receptores aos ligantes. No entanto, tais mutações são encontradas apenas em algumas células tumorais, e é improvável que todos os casos de resistência à terapia hormonal possam estar associados a elas. Os fatores de crescimento proteicos desempenham um papel importante na progressão tumoral. O fator de crescimento epidérmico aumenta acentuadamente a proliferação do epitélio e do estroma da próstata. É produzido ativamente pelo tumor e atua como um estimulador parácrino do crescimento. Com a resistência à terapia hormonal, a importância da estimulação autócrina aumenta, e essa proteína sustenta o crescimento tumoral descontrolado.

Os tumores resistentes à terapia hormonal (câncer de próstata resistente a hormônios, independente de hormônios ou independente de andrógenos) constituem um grupo muito heterogêneo e seu prognóstico varia.

Existem dois níveis de resistência à terapia hormonal. Deve-se distinguir entre a resistência à terapia antiandrogênica isoladamente, quando a terapia hormonal de segunda linha (estrogênios, glicocorticoides e suspensão de antiandrogênios) pode ajudar, e a resistência a todos os tipos de terapia hormonal.

Critérios para resistência à terapia hormonal:

• níveis de testosterona pós-castração;
• três aumentos consecutivos nos níveis de PSA em intervalos de 2 semanas, levando à duplicação do valor mínimo;
• um aumento nos níveis de PSA durante a terapia hormonal de segunda linha e a retirada concomitante de medicamentos antiandrogênicos por pelo menos 4 semanas;
• aumento de focos tumorais;
• redução do efeito antitumoral.

O efeito antitumoral deve ser avaliado utilizando critérios padrão (RECIST). 80-90% dos pacientes não apresentam focos tumorais mensuráveis que atendam a esses critérios, e o número de metástases ósseas neles é difícil de quantificar. Pacientes com predomínio de metástases extraósseas geralmente apresentam pior prognóstico do que pacientes com metástases ósseas. Portanto, não há uma opinião unânime sobre a avaliação da eficácia da terapia hormonal. Por fim, em pacientes com câncer de próstata, é difícil estabelecer a causa da morte, por isso é aconselhável considerar a sobrevida global em vez do risco de morte pelo tumor.

Às vezes, o efeito do tratamento é avaliado pela dinâmica do nível de PSA, embora não haja critérios uniformes para remissão (a magnitude e a duração da diminuição do nível de PSA). A dinâmica do nível de PSA permite uma avaliação rápida da eficácia de novos medicamentos. Os dados sobre a adequação da avaliação da remissão pelo nível de PSA são contraditórios; às vezes, o tratamento causa flutuações bruscas no nível de PSA, o que indica um efeito transitório dos medicamentos na produção de PSA. Assim, para tirar uma conclusão sobre a eficácia de um medicamento com base na dinâmica do nível de PSA, é necessário saber como ele afeta a produção de PSA, bem como levar em consideração outros dados clínicos. Apesar dessas limitações, foi demonstrado que uma redução de duas vezes ou mais no nível inicial de PSA aumenta significativamente a sobrevida. Fatores prognósticos moleculares são conhecidos (por exemplo, o nível de mRNA do PSA), determinados usando a reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa. O efeito paliativo do tratamento pode ser avaliado pela redução da dor associada a metástases ósseas.

Cada vez mais, critérios subjetivos são propostos para avaliar o efeito terapêutico. Os ensaios clínicos devem incluir um número suficiente de pacientes, utilizar critérios claros de eficácia e considerar cada um deles separadamente (por exemplo, não combinar remissões parciais e completas), utilizar a avaliação pela dinâmica do nível de PSA apenas em combinação com outros parâmetros e determinar a qualidade de vida em pacientes com sintomas persistentes da doença.

Diretrizes clínicas para avaliação da eficácia

Com uma redução nos níveis de PSA de 50% ou mais ao longo de 8 semanas, a sobrevivência é significativamente maior do que em outros pacientes.

Na presença de metástases extraósseas, o efeito do tratamento deve ser avaliado de acordo com os critérios RECIST.

Se os sintomas forem pronunciados, a eficácia do tratamento pode ser avaliada por suas alterações.

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Continuação da terapia antiandrogênica

A resistência à terapia hormonal significa crescimento tumoral durante a castração. Nesses casos, é necessário, antes de tudo, verificar se o nível de testosterona pós-castração está realmente determinado (não superior a 20-50 ng%). Geralmente, o efeito da continuação da terapia antiandrogênica é pequeno. Não há dados claros sobre o aumento da sobrevida com o tratamento de longo prazo, mas, na ausência de estudos randomizados, a terapia antiandrogênica por toda a vida deve ser recomendada, visto que seu possível benefício é maior do que a frequência e a gravidade dos efeitos colaterais.

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Terapia hormonal de segunda linha

A terapia hormonal durante a progressão do processo no contexto da terapia antiandrogênica em andamento inclui a retirada ou adição de antiandrogênios, estrogênios, inibidores da síntese de hormônios esteroides e medicamentos experimentais.

Suspensão de antiandrogênios

Em 1993, foi descrito o fenômeno da diminuição do nível de PSA após a descontinuação da flutamida. Essa descoberta tem grande significado teórico e prático. Em aproximadamente 301 pacientes com progressão durante o uso de medicamentos antiandrogênicos, a descontinuação causa remissão (redução do nível de PSA em 50% ou mais), com duração de cerca de 4 meses. A remissão também foi descrita com a descontinuação da bicalutamida e do megestrol.

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Tratamento após terapia hormonal de primeira linha

A menos que os níveis de testosterona estejam acima dos níveis de castração, é impossível prever a eficácia da terapia hormonal de segunda linha. A bicalutamida demonstrou ser dose-dependente: em tumores sensíveis a hormônios, 200 mg/dia reduzem os níveis de PSA em maior extensão do que 50 mg/dia. No entanto, quando os níveis de PSA aumentam após a castração, antiandrogênios, flugamida ou bicalutamida são eficazes apenas em uma pequena proporção de pacientes.

As glândulas suprarrenais produzem cerca de 10% dos andrógenos. Apesar da progressão após a castração, alguns tumores permanecem dependentes dos níveis de andrógenos, e a redução adicional de sua concentração por adrenalectomia ou medicamentos que suprimem a síntese de hormônios esteroides às vezes causa remissão. É assim que a aminoglutetimida, o cetoconazol e os glicocorticoides agem: em um quarto dos pacientes, causam uma redução de duas vezes nos níveis de PSA, com duração de cerca de 4 meses.

As células tumorais contêm receptores de estrogênio. Experimentos em animais demonstraram que a castração aumenta sua expressão. Experimentos in vitro demonstraram que os estrogênios são capazes de estimular receptores androgênicos mutantes isolados de tumores resistentes à terapia antiandrogênica. Antiestrogênios causam remissão em 10% dos pacientes. Casos de remissão foram descritos com o uso de altas doses de estrogênios. Sua ação está associada à interrupção da mitose e a um efeito citotóxico direto, provavelmente devido à indução de apoptose. No entanto, mesmo em baixas doses, o dietilsigmoidol pode causar trombose venosa profunda em 31% dos pacientes e infarto do miocárdio em 1% dos pacientes.

Diretrizes clínicas para terapia sintomática

Para prevenir complicações de metástases ósseas, são recomendados bifosfonatos (ácido zoledrônico).

A terapia sintomática (administração de isótopos, irradiação externa, analgésicos) deve ser prescrita na primeira ocorrência de dor óssea.

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Distúrbios urinários em pacientes após prostatectomia radical

Entre os distúrbios urinários após prostatectomia radical, a incontinência urinária é a mais comum. Segundo o estudo de Karakevich et al. (2000), essa complicação é o principal fator na redução da qualidade de vida após a prostatectomia radical. Ela ocorre em 15% a 60% dos casos. Essa ampla variação de valores se explica pelo fato de que, em muitos casos, a incontinência urinária é um fenômeno temporário que desaparece espontaneamente após várias semanas ou meses.

Diferentemente da opção de preservação do nervo, o uso da técnica tradicional de EPR dobra a duração do período de restauração da função do aparelho esfincteriano.

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Controle da bexiga

Outro fator importante que influencia a frequência da incontinência urinária é a idade do paciente. A frequência de incontinência urinária de longa duração (mais de dois anos) em pacientes com idade entre 60 e 69 anos é de 5 a 10%, e em pacientes com mais de 70 anos, de 15%. Apenas 61% dos pacientes conseguem reter a urina no nível pré-operatório um ano após o tratamento, mas 90% dos pacientes não usam absorventes após 6 meses. Portanto, apesar da persistência de distúrbios funcionais do aparelho esfincteriano 6 meses após a cirurgia, isso não causa preocupação significativa aos pacientes.

Em caso de incontinência urinária prolongada, podem ser realizadas injeções de colágeno ou implante de esfíncter artificial, porém, apenas 3% dos pacientes recorrem a tais medidas. É importante ressaltar que a incontinência urinária mais prolongada é observada em pacientes que apresentaram sintomas semelhantes antes da cirurgia.

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Disfunção sexual após prostatectomia radical

A impotência (disfunção erétil) é uma complicação comum da prostatectomia, afetando significativamente a qualidade de vida dos pacientes. Isso é confirmado pelo fato de que muitos homens, ao escolherem um método de tratamento para o câncer de próstata, não se concentram em uma expectativa de vida mais longa, mas sim em manter a potência. A grande maioria dos pacientes enfrenta esse problema nos primeiros meses após a cirurgia. A restauração subsequente da função sexual normal é variável e depende da presença de distúrbios sexuais antes da cirurgia, do estado hormonal e do uso de uma técnica de preservação dos nervos da prostatectomia radical. No entanto, mesmo com a preservação dos feixes vasculonervosos, a restauração da função erétil pode levar meses ou até anos. Considera-se justificado aumentar a ereção com o auxílio de medicamentos: comprimidos inibidores da fosfodiesterase-5, supositórios uretrais, injeções intracavernosas de prostaglandinas, bem como o uso de dispositivos a vácuo. A endoprótese peniana é considerada um método altamente eficaz para corrigir a disfunção erétil. Infelizmente, a maioria dos homens com 65 anos ou mais não apresenta restauração espontânea completa da função erétil em comparação com o nível pré-operatório, mas um número significativo de pacientes adapta-se ou utiliza os métodos mencionados para atingir um nível satisfatório de atividade sexual. Pacientes mais jovens (40-60 anos) após a realização de PR com preservação dos nervos apresentam uma probabilidade significativamente maior de ter relações sexuais completas sem qualquer terapia adicional. Talcott et al. (1997) demonstraram que, apesar da menor frequência de disfunção erétil após a realização de PR com preservação dos nervos em comparação com o método tradicional, o nível de insatisfação com a atividade sexual nesses pacientes é o mesmo.

A experiência mostra que as disfunções sexuais causam significativamente menos desconforto aos pacientes do que os distúrbios urinários. Isso pode ser explicado pela idade avançada dos pacientes, muitos dos quais não tiveram relações sexuais antes da cirurgia, e a ausência de ereção no pós-operatório não afeta negativamente sua qualidade de vida. De acordo com o estudo, 75% dos pacientes estão satisfeitos ou se adaptaram às mudanças pós-operatórias na função sexual, enquanto apenas 12% relatam uma ereção completa. Esse fato deve ser levado em consideração na escolha de um método de tratamento.

Qualidade de vida no tratamento de pacientes com câncer de próstata localizado

Na literatura moderna, muita atenção é dada ao problema da qualidade de vida em pacientes com câncer de próstata (CaP) após a conclusão do tratamento.

Todos os métodos modernos de tratamento do câncer de próstata envolvem complicações graves e de longo prazo, sendo atualmente impossível destacar o método mais eficaz entre outros. Para a maioria das doenças oncológicas, a sobrevida em 5 anos costuma ser um indicador de cura, enquanto a mortalidade por câncer de próstata localizado nos primeiros 5 anos, ao contrário, é um fenômeno raro.

Assim, a expectativa de vida significativa impõe a necessidade de levar em consideração a opinião do paciente na escolha das táticas de tratamento, e as consequências do tratamento não devem ser mais graves do que a própria doença. Nesse sentido, nos últimos anos, tem-se dado cada vez mais atenção não apenas à eficácia do método de tratamento, mas também ao seu impacto na qualidade de vida do paciente.

Quimioterapia para Câncer de Próstata e Qualidade de Vida

Vários regimes de quimioterapia demonstraram eficácia no CaP hormonalmente resistente. Em dois ensaios clínicos recentes, o docetaxel aumentou a sobrevida mediana em aproximadamente 2 meses em comparação com mitoxantrona + prednisolona. O ensaio TAX-327 incluiu 1.006 pacientes que receberam mitoxantrona (12 mg/m² ^{a cada} 3 semanas - grupo 1) ou docetaxel (75 mg/ ^m² a cada 3 semanas - grupo 2; 30 mg/m³ ^semanalmente por 5 semanas consecutivas com intervalo de 1 semana - grupo 3). A sobrevida mediana foi de 16,5, 18,9 e 17,4 meses, respectivamente; a taxa de remissão (redução do nível de PSA em 2 vezes ou mais) foi de 32, 45 e 48%; a proporção de pacientes com alívio significativo da dor foi de 22, 35 e 31%. Os efeitos colaterais foram semelhantes nos três grupos, mas a qualidade de vida foi significativamente maior com o docetaxel.

No estudo SWOG 99, 16.674 pacientes receberam mitoxantrona (12 mg/ ^m² a cada 3 semanas) ou docetaxel (60 mg/m² ^{a cada} 3 semanas) com estramustina. A sobrevida mediana foi de 15,6 e 17,5 meses, respectivamente; o tempo mediano para progressão foi de 3,2 e 6,3 meses; a taxa de remissão (redução do PSA) foi de 27 e 50%. O alívio da dor foi semelhante em ambos os grupos, mas eventos adversos ocorreram significativamente mais frequentemente com docetaxel.

O momento ideal para iniciar a quimioterapia é desconhecido, pois sua eficácia com apenas um aumento nos níveis de PSA em conjunto com a terapia hormonal não foi estudada. A decisão de mudar para a quimioterapia é tomada individualmente; às vezes, recomenda-se iniciá-la após dois aumentos consecutivos nos níveis de PSA e atingir um nível superior a 5 ng/ml.

Em ensaios clínicos com o uso combinado de gaksans com oligonucleotídeos antisense, calcitriol, exisulinda e talidomida, a taxa de remissão atingiu 60%. Em um pequeno estudo randomizado com uma combinação de docetaxel (30 mg/m² ^semanalmente por 3 semanas consecutivas com intervalo de 1 semana) e talidomida (200 mg/dia por via oral), a taxa de remissão foi maior (53%) do que com a monoterapia com docetaxel (37%); o tempo mediano para progressão foi de 5,9 e 3,7 meses, respectivamente; a sobrevida em um ano e meio foi de 68 e 43%. No entanto, a adição da terapia com talidomida aumentou o risco de complicações (incluindo tromboembólicas) de 0 para 28%.

Muita atenção tem sido dada à combinação de mitoxantrona com glicocorticoides para dor óssea associada à metástase. No estudo "САLGB 9182", 244 pacientes receberam hidrocortisona ou hidrocortisona com mitoxantrona (12 mg/m² ^a cada 3 semanas). A frequência de remissões, o tempo de progressão e a qualidade de vida com a adição de mitoxantrona foram significativamente maiores. Em outro estudo, que incluiu 161 pacientes, a adição de mitoxantrona à prednisolona aumentou significativamente o efeito analgésico (29 e 12%) e a duração do efeito sintomático (43 e 18 semanas). A frequência de remissões e a sobrevida mediana foram as mesmas daqueles sem o uso de mitoxantrona. Embora nenhum desses estudos tenha mostrado aumento na sobrevida, devido à redução da dor, a qualidade de vida melhorou significativamente com a mitoxantrona.

Em ensaios preliminares, bons resultados foram demonstrados com doxorrubicina conjugada, paclitaxel + carboplatina + estramustina, vinblastina + doxorrubicina em combinação com isótopos, docetaxel + mitoxantrona. Não foram realizados estudos randomizados.

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Previsão

Apesar das inúmeras tentativas de utilização de marcadores teciduais e séricos, os fatores mais importantes no prognóstico da doença tumoral são considerados o grau de diferenciação das células tumorais e o estágio da doença. Pacientes com tumores altamente diferenciados apresentam alta sobrevida tumor-específica. Em pacientes com tumores pouco diferenciados ou câncer de próstata localizado com invasão da cápsula prostática (T3 ₎, o prognóstico é extremamente desfavorável.

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