Ribomustina

O cloridrato de bendamustina é um medicamento anticâncer alquilante com atividade alquilante bifuncional.

Indicações ribomustina

• Terapia de primeira linha para leucemia linfocítica crônica (estágios B e C de Binet) quando a terapia combinada com fludarabina é inadequada.
• Monoterapia para linfoma não Hodgkin indolente para progressão da doença durante ou 6 meses após terapia com rituximabe ou rituximabe. Terapia de primeira linha em combinação com prednisona para mieloma múltiplo (classificação de Dury-Salmon estágio II com progressão ou estágio III) em pacientes com mais de 65 anos de idade para os quais o transplante de células-tronco é inadequado e que apresentam neuropatia clínica no momento do diagnóstico usando talidomida ou bortezomibe.

Forma de liberação

1 frasco para injetáveis contém 25 mg ou 100 mg de cloridrato de bendamustina;

Excipiente: manitol (E 421).

Pó para preparação de concentrado para preparação de solução para infusão.

Principais propriedades físico-químicas: pó branco de cor microcristalina.

Farmacodinâmica

O efeito antineoplásico e citotóxico do cloridrato de bendamustina deve-se principalmente à formação de ligações cruzadas entre moléculas de DNA de fita simples e dupla devido à alquilação. Como resultado, a função da matriz do DNA e sua síntese são prejudicadas.

O efeito antineoplásico do cloridrato de bendamustina foi confirmado em vários estudos in vitro em várias linhagens de células tumorais (câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas e pequenas, câncer de ovário e vários tipos de leucemia) e in vivo em vários modelos experimentais de tumores glandulares, sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).

O perfil de atividade do cloridrato de bendamustina foi evidente em células tumorais humanas e diferiu daquele de outros agentes alquilantes.

O cloridrato de bendamustina não apresenta resistência cruzada ou apresenta apenas uma leve resistência cruzada em linhagens de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, o que se deve, pelo menos em parte, às interações com o DNA, que são mais duradouras em comparação com outros agentes alquilantes. Além disso, estudos clínicos constataram que não há resistência cruzada completa entre a bendamustina e antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, um pequeno número de pacientes

Farmacocinética

Distribuição

A meia-vida na fase 1 (t1/2) após infusão intravenosa de bendamustina por 30 minutos na dose de 120 mg/m² de superfície corporal foi de 28,2 min. Após infusão intravenosa do fármaco por 30 min, o volume central de distribuição foi de 19,3 L. Após administração em bolus do fármaco em equilíbrio, o volume de distribuição foi de 15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância ativa liga-se às proteínas do plasma sanguíneo (principalmente albumina).

Metabolismo

O cloridrato de bendamustina é metabolizado principalmente no fígado. A principal via de excreção do cloridrato de bendamustina do organismo é a sua hidrólise para formar mono-hidroxi- e di-hidroxi-bendamustina. A isoenzima CYP 1A2 do citocromo P450 está envolvida na formação de N-desmetilbendamustina e do metabólito gama-hidroxibendamustina no fígado. Outras vias significativas do metabolismo da bendamustina incluem a ligação à glutationa. In vitro, a bendamustina não inibe CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP ZA4.

Excreção

A depuração total média após uma infusão de 30 minutos do fármaco em 12 indivíduos na dose de 120 mg/m² foi de 639,4 mL/min. Cerca de 20% da dose administrada foi excretada na urina em 24 horas.

A bendamustina inalterada excretada na urina e seus metabólitos são distribuídos em ordem decrescente da seguinte forma: mono-hidroxibendamustina > bendamustina > di-hidroxibendamustina > metabólito oxidado > N-desmetilbendamustina.

Os metabólitos polares são predominantemente excretados na bile.

Farmacocinética na disfunção hepática

Em pacientes com envolvimento de 30-70% de tumor/órgão metastático e uma ligeira diminuição na função hepática (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL) em comparação com pacientes com função hepática e renal normais, não foram observadas diferenças significativas nos valores: concentração plasmática máxima de bendamustina (C mah ), tempo para atingir a concentração sanguínea máxima (t mah ), área sob a curva farmacocinética (AUC), meia-vida da fase beta (t 1/2β ), volume de distribuição, depuração e excreção.

Farmacocinética na disfunção renal

Em pacientes com depuração de creatinina > 10 mL/min (incluindo pacientes em diálise) em comparação com pacientes com função hepática e renal normais, não houve diferenças significativas em: fase beta (t 1/2β ), volume de distribuição e excreção.

Pacientes idosos

Os estudos farmacocinéticos incluíram pacientes com até 84 anos de idade. O fator BIC não apresentou efeito significativo na farmacocinética do cloridrato de bendamustina.

Dosagem e administração

Projetado para ser administrado ao longo de 30-60 minutos.

A ribomustina é usada somente sob a supervisão de um médico com experiência em terapia antitumoral. Durante o tratamento com o medicamento, as instruções de uso devem ser rigorosamente seguidas.

A supressão da função da medula óssea está associada ao aumento da toxicidade hematológica da quimioterapia. O tratamento com o medicamento não deve ser iniciado se a contagem de leucócitos no sangue periférico for < 3×109/L e/ou a contagem de plaquetas for < 75×109/L (ver seção "Contraindicações").

Monoterapia para leucemia linfocítica crônica

A ribomustina é administrada na dose de 100 mg/m 2 nos dias 1 e 2 do tratamento; o tratamento é repetido a cada 4 semanas.

Monoterapia de linfoma não-Hodgkin indolente refratário ao rituximabe.

A ribomustina é administrada na dose de 120 mg/m 2 nos dias 1 e 2 do tratamento; o tratamento é repetido a cada 3 semanas.

Mieloma múltiplo

A ribomustina é usada na dose de 120-150 mg/m 2 no 1º e 2º dia do tratamento, na dose de 60 mg/m 2 diariamente do 1º ao 4º dia do tratamento com prednisolona por via intravenosa ou oral; o tratamento é repetido a cada 4 semanas.

O tratamento com o medicamento deve ser interrompido se a contagem de leucócitos no sangue periférico for <3×109/L e/ou contagem de plaquetas <75×109/L. O tratamento pode ser continuado se a contagem de leucócitos aumentar para >4×109/L e a contagem de plaquetas >100×109/L.

A redução de leucócitos, neutrófilos e plaquetas, via de regra, é observada em 14 a 20 dias, e a recuperação após 3 a 5 semanas. Durante o tratamento, recomenda-se o monitoramento do hemograma (consulte a seção "Características do uso").

Em caso de toxicidade não hematológica, a redução da dose deve ser baseada na piora dos critérios gerais de toxicidade durante o tratamento preliminar. Recomenda-se reduzir a dose em 50% no nível 3 dos critérios gerais de toxicidade e descontinuar o medicamento no nível 4 dos critérios gerais de toxicidade.

Se necessário, a redução da dose deve ser realizada individualmente no 1º e 2º dia do tratamento.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Com base em dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste de dose para pacientes com função hepática moderadamente reduzida (nível de bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL).

Recomenda-se uma redução de 30% na dose para pacientes com insuficiência hepática moderada (nível de bilirrubina sérica entre 1,2 e 3 mg/dL). Não há dados disponíveis para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (nível de bilirrubina sérica > 3 mg/dL) (ver Contraindicações).

Uso em pacientes com insuficiência renal

Com base em dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste de dose para pacientes com depuração de creatinina > 10 mL/min. Experiência limitada com uso em pacientes com insuficiência renal grave.

Recomendações para a preparação de solução para infusão.

Ao preparar a solução, os órgãos respiratórios, a pele e as mucosas do pessoal médico devem ser protegidos (usar luvas e roupas de proteção). Em caso de contato com a pele e mucosas, lavá-las com água e sabão; em caso de contato com os olhos, enxaguar com soro fisiológico. Se possível, recomenda-se o uso de equipamento de proteção individual descartável com superfície absorvente à prova d'água. Gestantes não devem diluir citostáticos.

Para preparar a solução, o conteúdo de um frasco para injetáveis de Ribomustina é dissolvido em água para injeção, conforme indicado abaixo:

• Em um frasco contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina, adicionar 10 ml de água para injeção e agitar o frasco;
• A um frasco para injetáveis contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina, adicionar 40 ml de água para injetáveis e agitar o frasco para injetáveis.

Imediatamente após a obtenção de uma solução límpida (geralmente após 5 a 10 minutos), a dose total de Ribomustina é diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9%, e o volume final da solução deve ser de cerca de 500 ml.

A ribomustina pode ser diluída somente com solução de cloreto de sódio a 0,9%; outras soluções injetáveis não devem ser usadas.

As regras de assepsia devem ser observadas.

Crianças

Ribomustin não é usado em crianças devido à falta de dados sobre a eficácia e segurança do medicamento.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao cloridrato de bendamustina e/ou manitol; período de amamentação; insuficiência hepática grave (nível de bilirrubina > 3,0 mg/dL); icterícia; supressão grave da medula óssea e alterações acentuadas no número de elementos figurados no sangue (diminuição do número de leucócitos até < 3×109 /L e/ou plaquetas < 75×109 /L); intervenção cirúrgica menos de 30 dias antes do tratamento; infecções, especialmente aquelas acompanhadas de leucopenia; período de vacinação contra febre amarela

Efeitos colaterais ribomustina

As reações adversas mais comuns com cloridrato de bendamustina são reações adversas hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidade cutânea (reações alérgicas), sintomas constitucionais (febre) e sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos).

Class /sistema/organização por MedDRA	Muitas vezes. ≥ 1/10	Frequentemente ≥ 1/100 a < 1/10	Raramente ≥ 1/1000 Para < 1/100	Raramente ≥ 1/10.000 a < 1/1000	Muito raro < 1/10000	Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações	Infecção por NOS. Incluindo infecções oportunistas (por exemplo, herpes zoster, citomegalovírus, hepatite B)	Pneumo-cístico Pneumonia	Sepse	Pneumonia atípica primária
Uma nova formação de dobro- Qualitativo, maligno	Síndrome de lise tumoral	Síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda
Sistema sanguíneo e linfático	Leucopenia NOS*, trombocitopenia, linfopenia	Sangramento, anemia, Neutropenia	Pancitopenia	Derrota Medula óssea	Hemólise
Sistema imunológico	Reações de hipersensibilidade à NOS *	Reação anafilática, reação anafilactoide	Choque anafilático
Sistema nervoso	Dor de cabeça	Insônia, Tontura	Sonolência, Afonia	Distúrbios do paladar, parestesia, neuropatia sensorial periférica, síndrome anticolinérgica, distúrbios neurológicos, ataxia, encefalite
Do lado do coração	Distúrbios funcionais cardíacos, como palpitações, angina de peito, arritmias	Derrame pericárdico, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca	Taquicardia	Fibrilação atrial
Vascular	Hipotensão, hipertensão.	Circulação aguda- Insuficiência vascular	Flebite
Sistema respiratório, tórax e órgãos mediastinais.	Disfunção pulmonar	Fibrose pulmonar
Distúrbios do trato gastrointestinal	Náuseas, blu- Eixo	Diarreia, constipação, estomatite	Esofagite hemorrágica, sangramento gastrointestinal.
Pele e tecido subcutâneo	Alopecia, Distúrbios de pele NAS.	Eritema, dermatite, prurido, erupção maculopapu-lesional, hiperidrose	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS)*
Distúrbios do sistema reprodutor e das glândulas mamárias	Amenorréia	Infertilidade
Distúrbios hepatobiliares	Insuficiência hepática
Distúrbios gerais, distúrbios no local de administração	Inflamação das membranas mucosas, Fraqueza, pirexia.	Dor, febre, desidratação, anorexia.	Falência de múltiplos órgãos
Testes laboratoriais	Diminuição da hemoglobina, aumento da creatinina e da ureia	Elevação da alanina amino-trans-ferase/ Aspartato-amino-transferase, fosfatase alcalina, nível de bilirrubina, hipocalemia
Distúrbios renais e geniturinários	Insuficiência renal

NOS - Não especificado de outra forma.

* terapia combinada com rituximabe.

Houve relatos isolados de urticária; irritação local e tromboflebite; necrose de tecidos moles após administração acidental fora do vaso; pancitopenia; reativação do vírus da hepatite B; síndrome de lise tumoral e anafilaxia.

O risco de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda aumenta em pacientes que recebem agentes alquilantes (incluindo bendamustina). A ocorrência de tumores secundários pode se desenvolver vários anos após a interrupção da quimioterapia.

Overdose

A dose máxima tolerada foi de 280 mg/m 2 de infusão de 30 minutos de Ribomustina uma vez a cada 3 semanas.

Eventos cardíacos com critérios gerais para toxicidade de grau 2 foram manifestados por alterações isquêmicas no ECG e foram avaliados como limítrofes à dose.

Em um estudo posterior com infusão de 30 minutos de Ribomustina nos dias 1 e 2 do tratamento a cada três semanas, a dose máxima tolerada foi de 180 mg/m². A toxicidade limitante da dose foi trombocitopenia grau 4. A toxicidade cardíaca não foi um fator limitante da dose neste regime de tratamento.

Em caso de superdosagem é possível aumentar as manifestações de reações adversas.

Medidas terapêuticas

Não há antídoto específico. Para corrigir os efeitos colaterais hematológicos, pode ser necessário transplante de medula óssea e terapia transfusional (plaquetas, massa de hemácias) ou o uso de fatores de crescimento hematológicos. O cloridrato de bendamustina ou seus metabólitos são removidos de forma insignificante durante a diálise.

Interações com outras drogas

Não foram realizados estudos in vivo.

O uso concomitante de Ribomustina com agentes mielossupressores pode potencializar o efeito da Ribomustina e/ou de medicamentos que afetam a medula óssea. A administração de qualquer tratamento que debilite o estado geral do paciente ou suprima a função da medula óssea pode aumentar os efeitos tóxicos da Ribomustina.

O uso concomitante de Ribomustina com ciclosporina ou tacrolimus pode resultar em imunossupressão significativa com risco de linfoproliferação.

Citostáticos podem diminuir a produção de anticorpos após a vacinação com vacinas vivas e aumentar o risco de infecção, que pode ser fatal. O risco é maior em pacientes com sistema imunológico enfraquecido devido a doenças subjacentes.

A bendamustina é metabolizada pela isoenzima CYP 1A2 do citocromo P450 (ver seção Farmacocinética). Portanto, há uma potencial interação com inibidores da CYP 1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir e cimetidina.

Condições de armazenamento

Conservar em local protegido da luz e com temperatura não superior a 25 °C. Manter fora do alcance de crianças.

Instruções Especiais

Mielossupressão

Pacientes em uso de bendamustina podem desenvolver mielossupressão, sendo necessário monitorar os níveis de leucócitos, plaquetas, hemoglobina e neutrófilos pelo menos uma vez por semana. O tratamento com Ribomustina pode ser continuado se os seguintes indicadores forem observados: leucócitos >4×109/L e plaquetas >100×109/L.

Infecções

Infecções com desfechos graves ou fatais foram relatadas com bendamustina, incluindo infecções bacterianas (pneumonia e sepse) e infecções causadas por microrganismos oportunistas (infecções oportunistas), como pneumonia pneumocística, varicela zoster e citomegalovírus. Após o uso de bendamustina, principalmente em combinação com rituximabe ou obinutuzumabe, foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), incluindo casos fatais.

O tratamento com cloridrato de bendamustina pode resultar em linfocitopenia prolongada (< 600/μL) e redução de células T CD4-positivas (células T auxiliares) (< 200/μL) por pelo menos 7 a 9 meses após a conclusão do tratamento. A linfocitopenia e a diminuição do número de células T CD4-positivas parecem ser mais pronunciadas quando a bendamustina é usada em combinação com rituximabe. Pacientes com leucopenia e baixa contagem de células T CD4-positivas induzidas pelo uso de bendamustina são mais suscetíveis ao desenvolvimento de infecções (oportunistas). Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de dificuldade respiratória durante o tratamento. Os pacientes devem ser orientados a relatar imediatamente quaisquer novos sinais de infecções, incluindo febre ou sintomas respiratórios. Se houver sinais de infecções (oportunistas), a descontinuação da terapia com cloridrato de bendamustina deve ser considerada.

Ao fazer o diagnóstico diferencial em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou agravados, deve-se avaliar a presença de leucoencefalopatia multifocal progressiva. Se houver suspeita de LMP, devem ser realizados testes diagnósticos apropriados e a bendamustina deve ser descontinuada até que a presença de LMP seja excluída.

Reativação da hepatite B

A reativação da hepatite B em pacientes com curso crônico da doença ocorre após o tratamento com cloridrato de bendamustina. Em alguns casos, foi observada insuficiência hepática aguda, incluindo desfecho fatal. Antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina, os pacientes devem ser testados para infecção por HBV. Antes de iniciar o tratamento, pacientes com resultados positivos para hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa) e pacientes com resultados positivos para infecção por HBV durante o tratamento devem consultar um médico (hepatologista). Portadores de HBV que necessitem de tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorados de perto quanto a sintomas de manifestações ativas de infecção por HBV durante todo o tratamento e vários meses após o término do tratamento.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas, incluindo erupções cutâneas, reações tóxicas cutâneas e exantema bolhoso. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) foram relatados em associação com o uso de cloridrato de bendamustina, às vezes com desfecho fatal.

Algumas reações ocorreram quando o cloridrato de bendamustina foi usado em combinação com outros agentes anticancerígenos, portanto, a relação causal não pode ser claramente estabelecida. As reações cutâneas que ocorreram podem progredir com a continuação do tratamento e suas manifestações podem piorar. Se as reações cutâneas progredirem, a ribomostina deve ser suspensa. Em caso de reações cutâneas graves, quando houver suspeita de relação causal com a bendamustina, o uso do medicamento deve ser descontinuado.

Distúrbios cardíacos

Durante o tratamento com cloridrato de bendamustina, pacientes com doença cardíaca devem ter seus níveis de potássio no sangue monitorados e usar preparações de potássio se os níveis de potássio forem < 3,5 mmol/L, e monitoramento eletrocardiográfico deve ser realizado.

Infarto do miocárdio fatal e insuficiência cardíaca foram relatados durante o tratamento com bendamustina. Pacientes com doença cardíaca ou histórico de doença cardíaca devem ser monitorados de perto.

Náuseas, vômitos

Medicamentos antieméticos devem ser usados para tratamento sintomático de náuseas e vômitos.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral (SLT) foi relatada em ensaios clínicos. Geralmente ocorre dentro de 48 horas após a primeira dose do medicamento e, sem tratamento, pode levar à OPN e à morte. Medidas profiláticas, como hidratação adequada, monitoramento cuidadoso da bioquímica sanguínea (especialmente dos níveis de potássio e ácido úrico) e o uso de agentes hipouricêmicos (alopurinol e razburicase), são utilizadas antes do tratamento.

Vários casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatados com o uso concomitante de bendamustina e alopurinol.

Anafilaxia

Reações infusionais à bendamustina ocorreram com frequência em ensaios clínicos. Os sintomas foram geralmente leves e incluíram febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Raramente, ocorreram reações anafiláticas e anafilactoides graves. Após o primeiro ciclo de terapia, os pacientes devem ser questionados sobre seu histórico de sintomas característicos de reações infusionais. Para pacientes com histórico de reações infusionais, medidas para preveni-las devem ser consideradas, incluindo o uso de anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides.

Pacientes que apresentaram reações alérgicas de grau III ou superior não devem receber nova prescrição do medicamento.

Câncer de pele não melanoma

Em ensaios clínicos, observou-se um risco aumentado de câncer de pele não melanoma (basaloma e câncer de células escamosas) em pacientes recebendo terapia contendo bendamustina. Exames periódicos da pele são recomendados para todos os pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele.

Contracepção

O cloridrato de bendamustina apresenta efeitos teratogênicos e mutagênicos. Mulheres devem utilizar métodos contraceptivos eficazes para prevenir a gravidez durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino são aconselhados a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 6 meses após o uso do medicamento. Antes do tratamento com cloridrato de bendamustina, recomenda-se considerar a preservação do esperma devido à possibilidade de infertilidade irreversível.

Extravasamento

Em caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente. Após breve aspiração, a agulha deve ser retirada. A área de extravasamento deve ser resfriada; levante o braço onde ocorreu o extravasamento. O uso de corticosteroides, bem como o tratamento adjuvante, não produz melhora significativa.

Usar durante a gravidez ou lactação.

Gravidez

Não há dados suficientes sobre o uso de Ribomustina durante a gravidez. Em estudos pré-clínicos, a bendamustina apresentou efeitos embriotóxicos/fetotóxicos, teratogênicos e genotóxicos. O medicamento não deve ser prescrito a mulheres grávidas, exceto para uso em casos de necessidade vital. A mulher deve ser informada sobre o risco potencial para o feto. Aconselhamento genético é necessário caso ocorra gravidez durante o tratamento.

Contracepção

Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos eficazes antes e durante o tratamento.

Pacientes do sexo masculino são aconselhados a evitar a paternidade durante o tratamento e por 6 meses após o uso do medicamento. Devido à possibilidade de infertilidade irreversível, recomenda-se a preservação do esperma antes do tratamento com cloridrato de bendamustina.

Amamentação

Não se sabe se a bendamustina passa para o leite materno, portanto, a administração de cloridrato de bendamustina durante a lactação é contraindicada (ver seção "Contraindicações"). Caso seja necessário o uso de cloridrato de bendamustina durante a lactação, a amamentação deve ser interrompida.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos motorizados ou outros mecanismos

A ribomustina tem um efeito significativo na capacidade de dirigir um carro e outros mecanismos.

Ataxia, neuropatia periférica e sonolência foram relatadas durante o tratamento com Ribomustina (ver seção "Reações adversas"). Os pacientes devem ser avisados de que, se tais reações ocorrerem, devem evitar dirigir veículos motorizados e operar outros mecanismos.

Validade

3 anos.