Terapia hormonal para o cancro da próstata

A terapia hormonal para câncer de próstata é prescrita nos estágios iniciais da doença, em caso de recidivas, e também para pacientes jovens, tanto como parte de um tratamento combinado quanto como um método independente.

Já em 1941, a natureza hormonal do câncer de próstata (CaP) foi estabelecida, uma vez que a castração e a introdução de estrogênios retardaram a progressão dos tumores metastáticos. Desde então, a terapia antiandrogênica tem sido considerada a base para o tratamento dos estágios avançados do CaP. No entanto, os regimes e esquemas de tratamento não estão claramente definidos.

Embora a terapia hormonal para câncer de próstata tenha bons efeitos sintomáticos, não foi comprovado que ela afete a sobrevivência.

O crescimento e o funcionamento da próstata requerem estimulação por andrógenos. A testosterona, não sendo um carcinógeno, aumenta a proliferação de células tumorais. A maioria dos andrógenos é produzida pelos testículos e apenas 5-10% dos andrógenos (androstenediona, dehidroepiandrosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona) são produzidos pelas glândulas suprarrenais. A secreção de andrógenos é regulada pelo sistema hipotálamo-hipófise-gonadal. O hormônio liberador de gonadotrofina secretado pelo hipotálamo estimula a liberação do hormônio luteinizante e do hormônio folículo-estimulante pela glândula pituitária anterior. Sob a influência do hormônio luteinizante, as células de Leydig dos testículos sintetizam testosterona. Nas células da próstata, sob a influência da 5α-redutase, ela é transformada em di-hidrotestosterona, que excede a testosterona em atividade androgênica em 10 vezes. Nos tecidos periféricos, a aromatase catalisa a conversão de testosterona em estradiol, e ambos fornecem feedback negativo, inibindo a secreção do hormônio luteinizante. Na ausência de andrógenos, as células da próstata sofrem apoptose (morte programada). A terapia antiandrogênica refere-se a qualquer tratamento que interfira na ação dos andrógenos.

A ação dos andrógenos pode ser interrompida pela supressão de sua secreção nos testículos (por meio de castração cirúrgica ou medicamentosa) ou pelo bloqueio dos receptores de andrógenos na próstata (por meio de antiandrógenos). Uma combinação desses métodos é possível.

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Indicações para terapia hormonal para câncer de próstata

Indicação	Justificação
Castração
Metástases à distância; há sintomas	Redução dos sintomas e redução do risco de complicações graves (compressão da medula espinhal, fraturas patológicas, obstrução do trato urinário, metástases extraósseas)
Metástases à distância; sem sintomas	Retardar a progressão e prevenir sintomas e complicações associados
Metástase para os gânglios linfáticos	Prolongamento da sobrevida e período livre de recidivas
Tumores localmente avançados	Retardando a progressão
Antiandrogênios
Curso de curta duração	Redução do risco de exacerbação no início do tratamento com análogos do hormônio liberador de gonadotrofina
Monoterapia (para antiandrogênios não esteroidais)	Uma alternativa à castração para tumores localmente avançados

Com metástases à distância, a sobrevida mediana é de 28 a 53 meses, com apenas 7% dos pacientes sobrevivendo por 10 anos. O prognóstico depende do nível inicial de PSA, do índice de Gleason, do número de metástases e da presença de dor óssea. Com tumores T _3-4 M ₀ M ₀, a sobrevida mediana frequentemente excede 10 anos.

Na terapia hormonal de longo prazo para câncer de próstata, especialmente em pacientes relativamente jovens e sexualmente ativos, a tolerabilidade do tratamento é de crucial importância. Nesse sentido, cada vez mais atenção está sendo dada à monoterapia com andrógenos não esteroidais (bicalutamida), que permite a manutenção dos níveis normais de testosterona e apresenta efeitos colaterais moderados.

Os efeitos colaterais da terapia antiandrogênica de longo prazo são conhecidos há muito tempo. Alguns deles reduzem a qualidade de vida (especialmente em pacientes jovens) e agravam o curso de doenças concomitantes na velhice.

Orquiectomia

A castração cirúrgica ainda é considerada o "padrão ouro" em comparação com outros tipos de terapia hormonal para câncer de próstata. A orquiectomia bilateral reduz os níveis de testosterona em 95%, mas não a zero. A orquiectomia – regular ou subcapsular (com preservação da túnica albugínea e do epidídimo) – é uma operação simples, praticamente isenta de complicações e facilmente realizada sob anestesia local. A principal desvantagem da orquiectomia é o trauma psicológico, que faz com que alguns homens não estejam dispostos a se submeter a tal operação. Nos últimos anos, a orquiectomia tem sido utilizada com menos frequência, devido ao diagnóstico precoce e ao desenvolvimento de métodos de castração medicamentosa não menos eficazes.

Estrogênios no câncer de próstata

Os estrogênios suprimem a secreção do hormônio liberador de gonadotrofina, aceleram a inativação dos andrógenos e, de acordo com dados experimentais, têm um efeito citotóxico direto no epitélio da próstata. O dietilestilbestrol é comumente usado. Anteriormente, recomendava-se prescrevê-lo na dose de 5 mg/dia por via oral, mas devido à formação de metabólitos durante a primeira passagem pelo fígado, causando trombose, complicações cardiovasculares frequentemente ocorriam (a principal causa de alta mortalidade). Houve tentativas de prescrever dietilestilbestrol nas doses de 3 e 1 mg/dia. Em termos de eficácia, era comparável à orquiectomia, mas o risco de complicações ainda era significativamente maior. Nesse sentido, após a descoberta dos antiandrógenos e análogos do hormônio liberador de gonadotrofina, o dietilestilbestrol perdeu sua popularidade.

Três fatores desempenharam um papel no interesse renovado em estrogênios:

• os estrogênios não causam osteoporose e comprometimento cognitivo (ao contrário dos análogos do hormônio liberador de gonadotrofina);
• a frequência de remissões (diminuição do nível de PSL) no contexto do uso de dietilestilbestrol e difosfato de dietilestilbestrol chega a 86%;
• Receptores de estrogênio envolvidos na patogênese de tumores foram descobertos.

Para reduzir os efeitos colaterais dos estrogênios no sistema cardiovascular, recomenda-se administrá-los por via parenteral (ignorando o fígado) e combiná-los com cardioprotetores. Em um estudo escandinavo que incluiu 917 pacientes e comparou a eficácia da administração intramuscular de fosfato de poliestradiol e flutamida com orquiectomia ou terapia com triptorelina, a sobrevida e o risco de morte por doenças cardiovasculares foram os mesmos, embora o fosfato de poliestradiol tenha causado complicações cardiovasculares com muito mais frequência. Ao adicionar baixas doses de varfarina (1 mg/dia) ou ácido acetilsalicílico (75-100 mg/dia) ao dietilestilbestrol (1-3 mg/dia), o risco de doenças cardiovasculares e embolia pulmonar permaneceu alto.

Uma meta-análise confirmou a eficácia equivalente do dietilestilbestrol e da orquiectomia, mas os efeitos colaterais que ocorrem mesmo com a prescrição de baixas doses do medicamento impedem seu uso generalizado. Em conclusão, pode-se afirmar que mais estudos são necessários para o uso contínuo de estrogênios como terapia hormonal de primeira linha para o câncer de próstata.

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Análogos do hormônio liberador de gonadotrofina no câncer de próstata

Análogos de GnRH de ação prolongada (buserelina, goserelina, leuprorrelina e triptorelina) são usados há cerca de 25 anos e atualmente são a principal forma de terapia hormonal para câncer de próstata.

Esses medicamentos são administrados uma vez a cada 1, 2 ou 3 meses. Eles estimulam os receptores do hormônio liberador de gonadotrofina hipofisários e causam um breve pico de secreção de hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante e testosterona (2 a 3 dias após a primeira injeção; duração da ação - até o final da primeira semana). O tratamento a longo prazo reduz o número de receptores do hormônio liberador de gonadotrofina e, por fim, suprime a produção dos hormônios mencionados. Os níveis de testosterona caem para os níveis pós-castração após 2 a 4 semanas, mas esse efeito está ausente em 10% dos pacientes.

De acordo com a meta-análise, os análogos de GnRH são equivalentes em eficácia à orquiectomia e ao dietilestilbestrol. Comparações indiretas mostram que todos os medicamentos deste grupo são equivalentes.

Atualmente, os análogos de GnRH são o tipo padrão de terapia hormonal para câncer de próstata, pois não apresentam as desvantagens da orquiectomia (cirurgia, trauma psicológico) e do dietilesterol (cardiotoxicidade). Sua principal desvantagem é o risco de exacerbação devido à curta liberação de testosterona: aumento da dor óssea, compressão da medula espinhal, obstrução uretral (até insuficiência renal), infarto, embolia pulmonar (devido ao aumento da coagulação sanguínea). No entanto, a grande maioria das exacerbações ocorre em um pequeno grupo de pacientes (4-10%) com tumores M1 _que apresentam metástases ósseas maciças clinicamente expressas. Muito mais frequentemente, apenas um aumento assintomático nos níveis de PSA ou patologia na cintilografia óssea é observado. A administração simultânea de antiandrogênios reduz significativamente o risco de exacerbação, mas não o exclui completamente. Os antiandrogênios são prescritos a partir do dia da administração do análogo do hormônio liberador de gonadotrofina e são descontinuados após 2 semanas. Se houver risco de compressão da medula espinhal, a redução imediata da testosterona é realizada por meio de orquiectomia ou antagonistas do hormônio liberador de gonadotrofina.

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Antagonistas do hormônio liberador de gonadotrofina no câncer de próstata

Esses medicamentos competem com o hormônio liberador de gonadotrofinas por seus receptores na hipófise e reduzem imediatamente os níveis de hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante e testosterona. Além dessa importante vantagem, os antagonistas apresentam desvantagens: muitos deles causam reações alérgicas fatais, e medicamentos de ação prolongada ainda não foram desenvolvidos.

A comparação do antagonista do GnRH abarelix com leuprorrelina e uma combinação de leuprorrelina e bicalutamida mostrou reduções semelhantes nos níveis de testosterona e PSA (sem aumento transitório). Os efeitos colaterais (incluindo reações alérgicas) são comparáveis com todos os medicamentos. Resultados a longo prazo de seu uso ainda não foram obtidos. O Abarelix foi recentemente aprovado para uso nos Estados Unidos, mas apenas em casos em que distúrbios metastáticos impossibilitem outros tratamentos.

Antiandrogênios para câncer de próstata

Os antiandrogênios competem com a testosterona e a di-hidrotestosterona pela ligação aos receptores androgênicos, o que leva à apoptose das células tumorais. Existem antiandrogênios não esteroidais, ou puros (nilutamida, flutamida, bicalutamida), e esteroidais (diproterona, megestrol, medroxiprogesterona). Enquanto os primeiros bloqueiam apenas os receptores androgênicos e não reduzem os níveis de testosterona (às vezes, até aumentam ligeiramente), os últimos também têm efeito progestogênico, suprimindo a atividade secretora da hipófise.

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Antiandrogênios esteroidais

Os antiandrogênios esteroides são análogos sintéticos da hidroxiprogestina, bloqueadores dos receptores androgênicos. Além disso, por terem efeito progestogênico, suprimem a liberação dos hormônios luteinizante e folículo-estimulante e inibem a função adrenal. O megestrol em altas doses tem efeito citotóxico.

A diminuição dos níveis de testosterona que ocorre ao tomar antiandrogênios esteroides leva à impotência, diminuição da libido e, às vezes, ginecomastia. Além disso, podem ocorrer disfunções hepáticas e cardiovasculares (o risco disso chega a 40% ao tomar ciproterona).

A ciproterona é o primeiro medicamento amplamente utilizado neste grupo. No único estudo que a comparou com a castração médica, a sobrevida foi significativamente menor com ciproterona do que com goserelina.

Um estudo comparando a monoterapia com diferentes antiandrógenos (EOCTC-30892) incluiu 310 pacientes e mostrou sobrevida semelhante com ciproterona e flutamida com um acompanhamento médio de 8,6 anos.

Antiandrogênios não esteroidais

A terapia antiandrogênica é possível em monoterapia, pois os pacientes a toleram melhor do que a castração. Os angioandrógenos não reduzem os níveis de testosterona, o que previne fraqueza, osteoporose e perda do desejo sexual nos pacientes.

Ginecomastia, dor nos mamilos e ondas de calor ocorrem com a mesma frequência com bicalutamida e flutamida, mas outros efeitos colaterais são menos comuns com bicalutamida do que com flutamida.

A monoterapia com flutamida vem sendo estudada há mais de vinte anos, mas nenhum estudo foi realizado para determinar a dose mais eficaz do medicamento. Os metabólitos ativos da flutamida têm meia-vida de 5 a 6 horas e, para manter as concentrações terapêuticas, o medicamento é prescrito 3 vezes ao dia (dose diária de 750 mg).

A principal vantagem da flutamida é a preservação da ereção em 80% dos pacientes. No entanto, após 7 anos do início do tratamento, não mais do que 20% dos pacientes conseguem ter vida sexual.

A sobrevida com flutamida em monoterapia é semelhante à da orquiectomia ou terapia hormonal combinada para câncer de próstata. Os efeitos colaterais específicos da flutamida incluem diarreia e aumento das enzimas hepáticas; mortes por insuficiência hepática foram relatadas.

A bicalutamida foi inicialmente administrada como monoterapia na dose de 50 mg/cyr (frequentemente em combinação com análogos de GnRH), o que reduziu a sobrevida em 3 meses em comparação com a castração. Na dose de 150 mg/dia, a bicalutamida leva a uma redução nos níveis de PSA na mesma proporção que a castração, sem piorar a tolerabilidade. A monoterapia com bicalutamida (150 mg/dia) foi comparada à castração cirúrgica e clínica em dois grandes estudos envolvendo 1.435 pacientes.

Em tumores metastáticos, a bicalutamida foi inferior à castração, mas a sobrevida mediana diferiu em apenas 6 semanas. Análises adicionais mostraram que a castração foi mais eficaz apenas em pacientes com níveis basais de PSA muito elevados (acima de 400 ng/ml). Em tumores localmente avançados, a sobrevida não se alterou significativamente.

De acordo com um amplo estudo (Programa de Câncer de Próstata Precoce), que incluiu 8.113 pacientes sem metástases à distância, a adição de bicalugamida na dose de 150 mg/dia ao tratamento padrão (prostatectomia, radioterapia ou observação dinâmica) reduziu o risco de progressão ou recidiva em 42% (tempo mediano de acompanhamento: 3 anos). Quando a mediana atingiu 5,4 anos, o efeito da bicalugamida em tumores localmente avançados tornou-se ainda mais pronunciado, mas em pacientes com tumores localizados, a sobrevida com bicalugamida foi menor do que com placebo.

Assim, a bicalutamida em altas doses serve como alternativa à castração em tumores localmente avançados e em alguns casos em tumores metastáticos, mas não é prescrita para processos localizados.

Terapia hormonal combinada para câncer de próstata

A castração reduz os níveis de testosterona em 95%, mas existem andrógenos adrenais que são convertidos em di-hidrotestosterona na próstata. A adição de antiandrogênios (terapia hormonal combinada ou bloqueio androgênico máximo) pode eliminar esse efeito.

Comparado com a castração, a terapia hormonal combinada para câncer de próstata aumenta a sobrevida em 5 anos em menos de 5%.

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Combinação de antiandrogênios com finasterida

A finasterida (inibidor da 5α-redutase) reduz os níveis de di-hidrotestosterona na próstata, e os antiandrogênios bloqueiam a ligação desta aos receptores. Os níveis de testosterona no sangue permanecem normais, o que melhora a tolerabilidade do tratamento (mantendo a potência). A combinação de finasterida e androgênios é especialmente adequada para pacientes que priorizam a qualidade de vida. No entanto, ainda não há resultados de longo prazo ou dados de ensaios clínicos randomizados, portanto, este tratamento é experimental.

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Terapia hormonal intermitente para câncer de próstata

A terapia antiandrogênica é incapaz de eliminar todas as células tumorais e, mais cedo ou mais tarde (após cerca de dois anos), o tumor desenvolve resistência à terapia hormonal. De acordo com dados experimentais, a resistência pode se desenvolver muito cedo devido à adaptação das células-tronco tumorais. Teoricamente, se a terapia hormonal for interrompida antes do desenvolvimento de células resistentes, o crescimento tumoral adicional será sustentado apenas por células-tronco dependentes de hormônio, e a retomada da terapia hormonal causará novamente remissão; portanto, interrupções na terapia hormonal podem retardar o desenvolvimento de resistência. Além disso, esse tratamento será melhor tolerado pelos pacientes. Em ensaios preliminares, a terapia hormonal intermitente para câncer de próstata teve um efeito sintomático e reduziu os níveis de PSA na mesma extensão que a terapia hormonal combinada contínua, mas os ensaios randomizados ainda não foram concluídos. Portanto, embora esse método seja amplamente utilizado em diferentes grupos de pacientes, ele ainda deve ser considerado experimental.

Terapia hormonal tardia para câncer de próstata

Até o momento, não foram estabelecidos o momento ideal para iniciar a terapia hormonal, bem como o impacto de retardá-la (até o aparecimento dos sintomas de progressão) na qualidade de vida e na sobrevida em tumores inoperáveis.

De acordo com o relatório do Escritório para a Melhoria da Qualidade dos Cuidados de Saúde (EUA), a terapia hormonal precoce aumenta a sobrevida apenas em alguns casos em que era o principal método de tratamento, mas, no geral, não há diferenças significativas. A terapia hormonal imediata para câncer de próstata reduziu significativamente o risco de progressão e complicações associadas, mas teve pouco efeito na sobrevida. A sobrevida em 5 anos e o risco de morte pelo tumor não diferiram significativamente, e a sobrevida em 10 anos foi apenas 5,5% maior. Diante desses dados, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica não faz recomendações sobre o momento do início da terapia hormonal. De acordo com vários ensaios clínicos, a terapia hormonal simultânea e adjuvante em conjunto com a radioterapia prolonga significativamente o tempo de progressão e a sobrevida em comparação com a radioterapia e a terapia hormonal tardia em caso de progressão da doença.

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Efeitos colaterais da terapia antiandrogênica

Descrição	Prevenção e tratamento
Castração
Perda do desejo sexual, disfunção erétil	Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (sildenafil), injeções intracavernosas, dispositivos de vácuo
Ondas de calor (em 55-80% dos pacientes)	Dietilestilbestrol, ciproterona, venlafaxina, clonidina
Ginecomastia e dor nos mamilos (estilbestrol digestivo - 49-80% dos pacientes; castração - 10-20% dos pacientes; castração + antiandrogênios - 50% dos pacientes)	Radiação profilática, mastectomia, tamoxifeno, inibidores de aromatase
Obesidade	Atividade física
Atrofia muscular	Atividade física
Anemia (grave - em 13% dos pacientes com terapia hormonal combinada)	Epoetina-ß
Osteoporose (exceto dietilestilbestrol)	Atividade física cálcio, vitamina D, difosfonatos
Diminuição da inteligência (exceto dietilestilbestrol)	Atividade física, cálcio, vitamina D, difosfonatos
Estrogênios
Doenças cardiovasculares (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar)	Administração parenteral de anticoagulantes
Antiandrogênios
Esteroides diminuem a libido, disfunção erétil, ginecomastia (rara)	Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (sildenafila), injeções intracavernosas, dispositivos de vácuo, mastectomia profilática por radiação, tamoxifeno, inibidores da aromatase
Não esteroidais: ginecomastia (49-66% dos pacientes), dor nos mamilos (40-72%), ondas de calor (9-13%)	Radiação profilática, mastectomia, inibidores da aromatase de tamoxifeno, dietilestilbestrol, ciproterona, venlafaxina, clonidina

A qualidade de vida durante a terapia hormonal para câncer de próstata não foi suficientemente estudada. A primeira tentativa de obter uma avaliação subjetiva da condição física do paciente foi feita por D. A. Karnovsky (1947), que propôs um índice para avaliar a qualidade de vida em pacientes com câncer de próstata. Este é um indicador resumido da função dos órgãos e sistemas do paciente, que permite uma avaliação objetiva da eficácia e segurança do tratamento, e também serve como critério prognóstico para a evolução do câncer de próstata. A escala de graduação varia de 100% (condição normal, sem sinais ou sintomas da doença) a 0 (morte).

A combinação de orquiectomia e flutamida piora a qualidade de vida em comparação à orquiectomia e placebo, o que está associado à ocorrência de distúrbios emocionais e diarreia.

A terapia hormonal imediata para câncer de próstata (orquiectomia, análogos do hormônio liberador de gonadotrofina ou terapia combinada) piora a qualidade de vida em comparação à terapia tardia devido ao desenvolvimento de fraqueza, distúrbios emocionais e diminuição do desempenho.

Quando tratados com análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (independentemente do estágio), os pacientes relatam com mais frequência problemas de saúde, ansiedade e têm menos probabilidade de experimentar um efeito positivo do tratamento do que após a orquiectomia.

Ao comparar a terapia hormonal para câncer de próstata (leuprorrelina, goserelina ou ciproterona) e a observação dinâmica nos estágios finais da doença, o tratamento causou mais frequentemente impotência e diminuição da inteligência, mas distúrbios emocionais foram geralmente observados durante o uso de ciprogerona®.

Em um ensaio randomizado que comparou a eficácia da bicalutamida e da castração, a qualidade de vida foi avaliada. Dez parâmetros foram avaliados: desejo sexual, ereção, desempenho, humor, energia, comunicação, limitação de atividade, dor, duração do repouso no leito e bem-estar geral. O período de observação foi de um ano. Tanto em metástases à distância quanto em tumores localmente avançados, a bicalutamida reduziu o desempenho e o desejo sexual menos do que a castração. Análises adicionais mostraram que pacientes sexualmente ativos antes do estudo mantiveram com mais frequência o desejo sexual e a sensação de atratividade enquanto tomavam bicalutamida. Sabe-se que a terapia motora com bicalutamida (ao contrário da castração medicamentosa) ajuda a evitar o desenvolvimento de osteoporose. Os efeitos colaterais mais comuns dos antiandrogênios são ginecomastia e dor nos mamilos (em 66 e 73% dos pacientes que tomavam bicalutamida). Sua ocorrência está associada a uma violação do equilíbrio entre andrógenos e estrógenos nas glândulas mamárias. Os pacientes toleram esses sintomas com bastante facilidade e raramente requerem a descontinuação do tratamento. Geralmente são interrompidos pela radioterapia da área da glândula mamária, às vezes realizada imediatamente antes da indicação de antiandrogênios.

Em termos de custo-efetividade, a orquiectomia é superior a outros métodos (especialmente se realizada quando ocorrem sintomas associados à metástase). Proporciona o período mais longo de vida relativamente plena. O método menos vantajoso é a terapia hormonal combinada, que aumenta a sobrevida quando prescrita e é muito dispendiosa economicamente.

Nos estágios avançados da doença, a terapia hormonal para câncer de próstata retarda a progressão da doença, previne complicações e tem efeito sintomático; não foi comprovado aumento na sobrevida. A orquiectomia e vários tipos de castração medicamentosa (análogos do hormônio liberador de gonadotrofina, dietilestilbestrol) são igualmente eficazes neste caso.

Em tumores localmente avançados, os antiandrogênios não esteroidais como monoterapia são tão eficazes quanto a castração.

A combinação de castração e antiandrógenos não esteroidais (terapia hormonal combinada para câncer de próstata) aumenta ligeiramente a sobrevivência, mas é difícil de tolerar pelos pacientes.

A eficácia da terapia hormonal intermitente para câncer de próstata e do uso combinado de antiandrógenos com finasterida não foi comprovada.

Em estágios posteriores, o início imediato da terapia hormonal reduz o risco de progressão e complicações associadas (em comparação à terapia hormonal tardia).

Monitoramento durante a terapia hormonal

As principais indicações para terapia hormonal são tumores localmente avançados e metastáticos.

A observação é realizada para avaliar a eficácia do tratamento, a adesão correta às prescrições, a detecção de efeitos colaterais e a prescrição de tratamento sintomático em caso de progressão do processo. É necessário definir claramente as indicações para estudos adicionais, visto que em muitos casos sua realização não se justifica. Exames regulares são necessários para a continuação do tratamento em caso de progressão da doença. O regime de observação para terapia hormonal do câncer de próstata não é regulamentado.

O nível de PSA é um marcador conveniente para avaliar a evolução de tumores metastáticos, sendo mais confiável do que a atividade da fosfatase ácida. Muitos estudos se dedicam ao valor prognóstico do nível inicial e à taxa de redução do PSA. O nível inicial reflete a prevalência do processo, mas, com baixa diferenciação, o tumor às vezes não produz PSA. A duração da remissão não deve ser avaliada com base neste indicador.

O monitoramento da dinâmica das alterações no nível de PSA (valores absolutos após 3 e 6 meses, taxa de redução e nível mínimo) permite avaliar a eficácia da terapia hormonal para o câncer de próstata. O nível de PSA após 3 e 6 meses reflete o prognóstico, embora não seja considerado um critério absoluto. Pacientes com nível de PSA zero têm maior chance de remissão estável durante a terapia hormonal.

Após a remissão, o monitoramento regular é indicado para detectar sintomas de progressão: no caso de metástases à distância, elas ocorrem em média após 12 a 18 meses. A determinação sistemática da concentração de PSA permite detectar sinais precoces de progressão do processo: o nível de PSA geralmente aumenta vários meses antes do aparecimento dos sintomas. No entanto, o conteúdo de PSA não reflete totalmente o estado do tumor. Em 15 a 34% dos pacientes, observa-se progressão óbvia com um nível de PSA normal. Isso pode ser explicado pelo fato de que a diminuição dos níveis de PSA durante o tratamento nem sempre é proporcional à diminuição da massa tumoral. Além disso, a terapia hormonal para câncer de próstata aumenta a proporção de células pouco diferenciadas que produzem menos PSA.

A determinação do nível de creatinina permite detectar obstrução do trato urinário, o que requer nefrostomia ou colocação de stent. Uma diminuição na concentração de hemoglobina e um aumento na atividade das enzimas hepáticas podem indicar progressão do processo ou a ocorrência de efeitos colaterais, o que exigirá a interrupção do tratamento (danos ao fígado são causados por medicamentos antiandrogênicos não esteroidais).

Deve-se levar em consideração que a terapia hormonal para câncer de próstata leva a uma diminuição dos níveis de hemoglobina em uma média de 20%.

O estudo da atividade da fosfatase alcalina e de sua isoenzima óssea pode ser utilizado para detectar metástases ósseas, uma vez que a terapia hormonal não afeta esses indicadores. Deve-se levar em consideração que um aumento na atividade da fosfatase alcalina pode estar associado à osteoporose em contexto de deficiência androgênica. Nesses casos, é necessário determinar a atividade da fosfatase alcalina óssea.

A cintilografia óssea não é indicada se o nível de PSA permanecer inalterado e não houver sintomas de dano ósseo, visto que um aumento no PSA é um sinal mais confiável de progressão. Além disso, a interpretação dos resultados da cintilografia pode ser difícil, e o surgimento de novos focos ou o aumento de focos antigos na ausência de sintomas não pode ser motivo para alteração do tratamento.

Se os dados clínicos ou laboratoriais indicarem progressão da doença, recomenda-se radiografia de tórax, ultrassonografia do fígado, rins e USTR. Na ausência de sintomas, esses exames não são realizados. Em caso de resistência à terapia hormonal para câncer de próstata, o esquema de exame é selecionado individualmente.

O exame é realizado 3 e 6 meses após o início da terapia hormonal:

• na ausência ou presença de metástases à distância;
• resistência à terapia hormonal para câncer de próstata.

Se o tratamento for eficaz (redução dos sintomas, estado emocional satisfatório, boa tolerabilidade do tratamento e queda dos níveis de PSA para menos de 4 ng/md), os exames são realizados a cada 3-6 meses.

No caso de monoterapia com medicamentos antiandrogênicos, justifica-se a realização de exames mais frequentes, pois com a progressão do processo, seu cancelamento pode melhorar o quadro do paciente.

Se a doença progredir e não houver efeito da terapia, é necessário elaborar um plano de exame individual.

Diretrizes clínicas para monitoramento durante a terapia hormonal

Um exame de acompanhamento é realizado 3 e 6 meses após o início da terapia hormonal para câncer de próstata. Inclui a dosagem do PSA, toque retal e uma análise completa dos sintomas para determinar a eficácia e os efeitos colaterais do tratamento. O exame pode ser complementado pela determinação dos níveis de hemoglobina, creatinina e atividade da fosfatase alcalina.

O plano de exame é especificado individualmente (levando em consideração os sintomas, o prognóstico e o tipo de tratamento).

Se não houver metástases e o tratamento for eficaz, o exame é realizado a cada 6 meses.

A progressão da doença e a falta de efeito exigem um plano de exame individual.

O exame radiográfico não é indicado na ausência de sintomas de progressão do processo.

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