Doença inflamatória intestinal em adultos

Doenças inflamatórias intestinais, incluindo a doença de Crohn e a retocolite ulcerativa, são doenças recidivantes com períodos de remissão e são caracterizadas pela inflamação crônica de várias partes do trato gastrointestinal, levando à diarreia e dor abdominal.

A inflamação é o resultado de uma resposta imune mediada por células na mucosa gastrointestinal. A etiologia exata é desconhecida; alguns estudos sugerem que a flora intestinal normal desencadeia uma reação imune em pacientes com predisposição genética multifatorial (possivelmente comprometimento da barreira epitelial e das defesas imunológicas da mucosa). Nenhuma causa ambiental, alimentar ou infecciosa específica foi identificada. A reação imune envolve a liberação de mediadores inflamatórios, incluindo citocinas, interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF).

Embora os sintomas da doença de Crohn e da retocolite ulcerativa sejam semelhantes, eles podem ser diferenciados na maioria dos casos. Aproximadamente 10% dos casos de colite são considerados inespecíficos. O termo "colite" aplica-se apenas a doenças inflamatórias do cólon (por exemplo, ulcerativa, granulomatosa, isquêmica, por radiação, infecciosa). O termo "colite espástica (mucosa)" às vezes é usado incorretamente, pois não se refere a uma doença inflamatória, mas sim a uma doença intestinal funcional.

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Epidemiologia das doenças inflamatórias intestinais

A doença inflamatória intestinal afeta pessoas de todas as idades, mas geralmente se manifesta antes dos 30 anos, com pico de incidência entre 14 e 24 anos. A colite ulcerativa pode ter um segundo pico de incidência, porém menor, entre 50 e 70 anos; no entanto, esse pico de incidência posterior pode incluir alguns casos de colite isquêmica.

A doença inflamatória intestinal em adultos é mais comum em pessoas de ascendência norte-europeia e anglo-saxônica e várias vezes mais comum em judeus. A incidência de doença inflamatória intestinal é menor na Europa Central e Meridional e menor na América do Sul, Ásia e África. No entanto, a incidência é maior em negros e hispânicos que vivem na América do Norte. Ambos os sexos são igualmente afetados. Em parentes de primeira geração de pacientes com doença inflamatória intestinal, o risco de desenvolver a doença aumenta de 4 a 20 vezes; o risco absoluto de desenvolver a doença pode ser superior a 7%. O histórico familiar é muito maior na doença de Crohn do que na retocolite ulcerativa.

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O que causa a doença inflamatória intestinal em adultos?

Foi identificada uma mutação genética específica que determina um alto risco de desenvolver doença de Crohn (mas não retocolite ulcerativa).

Fumar pode contribuir para o desenvolvimento ou agravamento da doença de Crohn, mas reduz o risco de colite ulcerativa. Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem agravar a doença inflamatória intestinal.

Sintomas da doença inflamatória intestinal

A doença de Crohn e a retocolite ulcerativa afetam outros órgãos além do intestino. A maioria das manifestações extraintestinais é mais comum na colite ulcerativa e na retocolite ulcerativa do que na doença de Crohn limitada ao intestino delgado. Os sintomas extraintestinais da doença inflamatória intestinal se dividem em três categorias:

1. Distúrbios que tipicamente ocorrem concomitantemente (ou seja, com altos e baixos) com crises de doença inflamatória intestinal. Incluem artrite periférica, episclerite, estomatite aftosa, eritema nodoso e pioderma gangrenoso. A artrite geralmente é migratória, transitória e envolve grandes articulações. Um ou mais desses distúrbios concomitantes se desenvolvem em mais de um terço dos pacientes hospitalizados com doença inflamatória intestinal.
2. Distúrbios que são provavelmente secundários à doença inflamatória intestinal, mas ocorrem independentemente de crises de doença inflamatória intestinal. Eles incluem espondilite anquilosante, sacroileíte, uveíte e colangite esclerosante primária. A espondilite anquilosante é mais comum em pacientes com doença inflamatória intestinal e o antígeno HLA-B27. A maioria dos pacientes com doença espinhal ou sacroilíaca apresenta características de uveíte e vice-versa. A colangite esclerosante primária é um fator de risco para câncer do trato biliar, que pode ocorrer até 20 anos após a colectomia. Doença hepática (por exemplo, fígado gorduroso, hepatite autoimune, pericolangite, cirrose) ocorre em 3% a 5% dos pacientes, embora anormalidades leves nos testes de função hepática sejam mais comuns. Alguns desses distúrbios (por exemplo, colangite esclerosante primária) podem preceder a doença inflamatória intestinal e, se diagnosticados, devem ser avaliados quanto à possibilidade de progressão da doença inflamatória intestinal.
3. Distúrbios que resultam de alterações destrutivas no intestino. Desenvolvem-se principalmente na doença de Crohn grave do intestino delgado. A má absorção pode resultar da ressecção extensa do íleo e causar deficiências de vitamina B12 _e minerais, levando à anemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, distúrbios da coagulação sanguínea, desmineralização óssea e, em crianças, atrasos no crescimento e desenvolvimento. Outros distúrbios incluem cálculos renais devido à absorção excessiva de oxalatos, hidroureter e hidronefrose devido à compressão do ureter, doença inflamatória intestinal, colelitíase devido à reabsorção prejudicada de sais biliares no íleo e amiloidose devido a um processo inflamatório purulento de longa duração.

Todos os três grupos podem desenvolver doença tromboembólica como resultado de vários fatores.

Tratamento da doença inflamatória intestinal

Diversas classes de medicamentos são eficazes no tratamento da doença inflamatória intestinal. Detalhes sobre sua seleção e uso são discutidos para cada condição.

ácido 5-aminossalicílico

(5-ASA, mesalamina). O 5-ASA bloqueia a produção de prostaglandinas e leucotrienos e tem outros efeitos benéficos na cascata inflamatória. Como o 5-ASA é ativo apenas intraluminalmente e é rapidamente absorvido no intestino delgado proximal, isso deve ser levado em consideração ao criar condições para absorção retardada quando administrado por via oral. A sulfassalazina, o fármaco original desta classe, retarda a absorção do complexo de 5-ASA com o grupo sulfa da sulfapiridina. O complexo é clivado pela flora bacteriana no íleo terminal e no cólon, liberando 5-ASA. O grupo sulfa, no entanto, causa inúmeros efeitos indesejáveis (p. ex., náuseas, dispepsia, cefaleia), prejudica a absorção de folato e, ocasionalmente, causa reações adversas graves (p. ex., anemia hemolítica e agranulocitose e, raramente, hepatite ou pneumonite).

Uma diminuição reversível na contagem e motilidade dos espermatozoides ocorre em 80% dos homens. Quando a sulfassalazina é usada, ela deve ser tomada com alimentos, inicialmente em uma dose baixa (por exemplo, 0,5 g por via oral duas vezes ao dia) e aumentada gradualmente ao longo de vários dias para 1-2 g, 2-3 vezes ao dia. Os pacientes também devem tomar 1 mg de folato por via oral diariamente e ter hemograma completo e testes de função hepática monitorados a cada 6-12 meses.

Preparações mais recentes que combinam 5-ASA com outros transportadores também são eficazes, mas apresentam menos efeitos adversos. A olsalazina (um dímero de 5-ASA) e a balsalazina (5-ASA conjugado a um componente inativo) são degradadas pela azoredutase bacteriana (assim como a sulfassalazina). Essas preparações são ativadas principalmente no cólon e são menos eficazes em lesões do intestino delgado proximal. A dosagem de olsalazina é de 500-1500 mg duas vezes ao dia e de balsalazina, 2,25 g três vezes ao dia. A olsalazina às vezes causa diarreia, especialmente em pacientes com pancolite. Esse problema é minimizado aumentando-se gradualmente a dosagem e tomando-se a preparação com alimentos.

Outras formulações de 5-ASA contêm revestimentos para retardar a liberação do fármaco. Asacol (dose usual de 800-1200 mg, 3 vezes ao dia) é um 5-ASA revestido com um polímero acrílico cuja solubilidade em pH retarda a liberação do fármaco no íleo distal e no cólon. Pentasa (1 g, 4 vezes ao dia) é um 5-ASA encapsulado em microgrânulos de etilcelulose, e apenas 35% do fármaco é liberado no intestino delgado. A nefrite intersticial aguda secundária à mesalamina é rara; o monitoramento periódico da função renal é desejável, visto que a maioria dos casos é reversível se as complicações forem reconhecidas precocemente.

Em caso de proctite e lesões do cólon esquerdo, o 5-ASA pode ser usado na forma de supositórios (500 mg, 2 a 3 vezes ao dia) ou na forma de enemas (4 g antes de dormir ou 2 vezes ao dia). O uso retal do medicamento é eficaz no curso agudo da doença e no uso a longo prazo, podendo ser aconselhável em combinação com a administração oral de 5-ASA.

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Glicocorticoides

Os glicocorticoides são indicados em casos agudos da maioria das formas de doença inflamatória intestinal, se as preparações de 5-ASA forem insuficientes, mas não se destinam ao tratamento de manutenção. Em casos graves, utiliza-se hidrocortisona intravenosa 300 mg/dia ou metilprednisolona 60-80 mg/dia, continuamente por gotejamento ou em doses divididas; em casos moderados, pode-se usar prednisolona oral ou prednisolona 40-60 mg uma vez ao dia. O tratamento da doença inflamatória intestinal continua até o desaparecimento dos sintomas (geralmente de 7 a 28 dias) e a dose é gradualmente reduzida de 5 para 10 mg por semana para 20 mg uma vez ao dia, seguida de uma redução de 2,5 para 5 mg por semana, com a indicação de terapia de manutenção com 5-ASA ou imunomoduladores. Os efeitos adversos da terapia de curto prazo com glicocorticoides em altas doses incluem hiperglicemia, hipertensão, insônia, aumento da atividade e episódios agudos de transtornos psicóticos.

Enemas ou irrigações com hidrocortisona podem ser usados para proctite e lesões do flanco esquerdo do cólon; 100 mg da preparação em 60 ml de solução isotônica são administrados como enema, 1 a 2 vezes ao dia. Essa composição deve permanecer no intestino o máximo possível; instilações antes de dormir, com o paciente deitado sobre o lado esquerdo e as coxas retraídas em direção ao abdômen, prolongam o tempo de retenção da solução e aumentam a área de ação. Se eficaz, o tratamento diário deve ser prolongado por aproximadamente 2 a 4 semanas, seguido por um período de 1 a 2 semanas em dias alternados, seguido de retirada gradual por mais 1 a 2 semanas.

A budesonida é um glicocorticoide com alto metabolismo hepático (>90%) durante o primeiro ciclo; portanto, a administração oral pode ter efeitos significativos na doença gastrointestinal, mas supressão adrenal mínima. A budesonida oral tem menos efeitos adversos que a prednisona, mas não é tão eficaz e geralmente é usada em casos menos graves. Sua dosagem é de 9 mg uma vez ao dia. Também está disponível fora dos Estados Unidos como enema. Assim como outros glicocorticoides, a budesonida não é recomendada para uso prolongado.

Medicamentos imunomoduladores

A azatioprina e seu metabólito 6-mercaptopurina inibem a função das células T. São eficazes a longo prazo e podem reduzir a necessidade de glicocorticoides e manter a remissão por muitos anos. O tratamento com esses medicamentos por 1 a 3 meses costuma ser necessário para atingir um efeito clínico, portanto, os glicocorticoides não podem ser suspensos por pelo menos 2 meses. A dosagem usual de azatioprina é de 2,5 a 3,0 mg/kg por via oral uma vez ao dia e de 6-mercaptopurina de 1,5 a 2,5 mg/kg por via oral uma vez ao dia, mas a dosagem individual pode variar dependendo do metabolismo. Evidências de supressão da medula óssea devem ser monitoradas regularmente por meio de contagens de leucócitos (a cada duas semanas no primeiro mês e, posteriormente, a cada 1 a 2 meses). Pancreatite ou febre alta ocorrem em aproximadamente 3 a 5% dos pacientes; qualquer uma delas é uma contraindicação absoluta ao uso repetido. A hepatotoxicidade se desenvolve com menos frequência e pode ser monitorada por exames de sangue bioquímicos a cada 6 a 12 meses.

Em alguns pacientes que não respondem aos glicocorticoides, 15–25 mg de metotrexato por via oral, intramuscular ou subcutânea podem ser administrados com sucesso, mesmo em pacientes que não responderam à azatioprina ou à 6-mercaptopurina. Náuseas, vômitos e alterações assintomáticas nos testes de função hepática são comuns. 1 mg de folato oral uma vez ao dia pode reduzir alguns dos efeitos adversos. Consumo de álcool, obesidade e diabetes são fatores de risco para hepatotoxicidade. Pacientes com esses fatores de risco devem ser submetidos a uma biópsia hepática após a dose completa de 1,5 g.

A ciclosporina, que bloqueia a ativação de linfócitos, pode ser eficaz em pacientes com colite ulcerativa grave refratária a glicocorticoides e que necessitem de colectomia. Seu uso é absolutamente indicado em pacientes com doença de Crohn e fístulas intratáveis ou piodermites.

A dose inicial é de 4 mg/kg IV uma vez ao dia; se eficaz, os pacientes são transferidos para 6-8 mg/kg por via oral uma vez ao dia e, em seguida, rapidamente transferidos para azatioprina ou 6-mercaptopurina. Inúmeros efeitos adversos (por exemplo, toxicidade renal, convulsões e infecções oportunistas) contraindicam o uso a longo prazo (> 6 meses). Em geral, não se oferece ciclosporina aos pacientes, a menos que haja um motivo para evitar um tratamento mais seguro do que a colectomia. Ao usar o medicamento, os níveis sanguíneos devem ser mantidos entre 200-400 ng/mL e ele deve ser considerado para profilaxia contra Pneumocystis jiroveci (anteriormente P. carinii). O tacrolimus, um imunossupressor usado em transplantes, é tão eficaz quanto a ciclosporina.

Medicamentos anticitocina

Infliximabe, CDP571, CDP870 e adalimumabe são anticorpos anti-TNF. O natalizumabe é um anticorpo antimolécula de adesão leucocitária. Esses agentes podem ser eficazes na doença de Crohn, mas sua eficácia na colite ulcerativa é desconhecida.

O infliximabe é administrado como uma infusão intravenosa separada na dose de 5 mg/kg ao longo de 2 horas. Alguns médicos iniciam a terapia com 6-mercaptopurina concomitante, usando o infliximabe como medicamento de manutenção até que o medicamento inicial atinja o pico de eficácia. Uma redução gradual da dose de glicocorticoide pode ser iniciada após 2 semanas. Se necessário, o infliximabe pode ser repetido a cada 8 semanas. Os efeitos adversos incluem reações de hipersensibilidade tardia, cefaleia e náusea. Vários pacientes morreram de sepse após o uso de infliximabe, portanto, infecção bacteriana generalizada é uma contraindicação ao medicamento. Além disso, a reativação da tuberculose foi relatada com o uso deste medicamento; portanto, um teste tuberculínico com PPD e radiografia de tórax devem ser realizados antes de iniciar o medicamento.

A talidomida reduz a produção de aTNF e interleucina 12 e, em certa medida, suprime a angiogênese. O medicamento pode ser eficaz na doença de Crohn, mas a teratogenicidade e outros efeitos adversos (por exemplo, erupção cutânea, hipertensão, neurotoxicidade) limitam seu uso a estudos de pesquisa. A eficácia de outras anticitocinas, anticorpos antiintegrina e fatores de crescimento está sendo estudada.

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Antibióticos e probióticos

Antibióticos são eficazes na doença de Crohn, mas seu uso é limitado na retocolite ulcerativa. Metronidazol 500-750 mg por via oral, 3 vezes ao dia, durante 4 a 8 semanas, alivia a doença moderada e é bastante eficaz no desenvolvimento de fístulas. No entanto, efeitos adversos (especialmente neurotoxicidade) podem impedir o tratamento completo. Ciprofloxacino 500-750 mg por via oral, 2 vezes ao dia, parece ser menos tóxico. Alguns especialistas recomendam o uso combinado de metronidazol e ciprofloxacino.

Vários microrganismos não patogênicos (por exemplo, Escherichia coli comensal, espécies de Lactobacillus, Saccharomyces) são usados diariamente como probióticos e podem ser eficazes na prevenção da síndrome de pouchite, mas seus outros papéis no tratamento devem ser claramente definidos.

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Terapia de substituição

A maioria dos pacientes e seus familiares se preocupa com a dieta e o impacto do estresse. Embora existam relatos isolados de benefícios clínicos de certas dietas, incluindo uma com restrição severa de carboidratos, estudos controlados não demonstraram qualquer eficácia. Evitar a sobrecarga de estresse pode ser eficaz.