Zolinza

Zolinza é um medicamento antineoplásico.

Indicações Zolinza

É utilizado no tratamento do linfoma cutâneo de células T (forma progressiva ou recorrente). O tratamento com o medicamento é realizado sem referência à quimioterapia geral paralela.

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Forma de liberação

O medicamento é comercializado em cápsulas, com 120 unidades em um frasco de polietileno. Cada embalagem contém apenas um frasco.

Farmacodinâmica

Vorinostat é uma substância que inibe eficazmente as histonas desacetilases (como HDAC1, bem como HDAC2 com HDAC3 (categoria I) e HDAC6 (categoria II)) (valores de PC50 < 86 nmol). Essas enzimas catalisam o processo de clivagem de elementos acil de resíduos de lisina de proteínas, incluindo fatores de transcrição e histonas.

O efeito antitumoral do vorinostat se desenvolve pela supressão da atividade do componente HDAC e pelo acúmulo adicional de proteínas acetiladas, incluindo histonas. O processo de acetilação das histonas provoca a ativação de genes transcricionais (incluindo genes que têm efeito supressor sobre tumores), enquanto sua expressão promove a diferenciação celular ou apoptose, bem como a inibição do crescimento tumoral. Ao mesmo tempo, os indicadores de vorinostat necessários para o acúmulo de histonas acetiladas ajudam a interromper o ciclo celular, bem como a apoptose ou diferenciação de células modificadas.

Em culturas de células, a substância causa apoptose de muitos tipos de células tumorais modificadas. Em culturas de células tumorais, o fármaco demonstrou efeitos sinérgicos ou aditivos quando combinado com outros tipos de tratamento antitumoral, incluindo sessões de radioterapia, bem como com o uso de fármacos citotóxicos, fármacos que retardam a atividade da quinase e indutores de diferenciação celular.

In vivo, o vorinostat exibe atividade antitumoral em uma gama relativamente ampla de modelos de câncer em roedores. Estes incluem modelos de xenoenxerto de neoplasias malignas nas glândulas mamárias humanas e próstata com cólon.

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Farmacocinética

Sucção.

As propriedades farmacocinéticas do medicamento foram estudadas em 23 pacientes com uma forma disseminada de câncer refratária ou recorrente.

Com um único uso do medicamento em uma porção de 0,4 g (junto com alimentos gordurosos), o valor médio (± valor padrão da AUC) da Cmax sérica do medicamento é, respectivamente, 5,5±1,8 μmol/hora e 1,2±0,62 μmol, e seu nível de Tmax atinge 4 (dentro de 2-10) horas.

Com uma dose única de 0,4 g com o estômago vazio, a AUC e a Cmax médias atingem 4,2±1,9 μmol/hora, bem como 1,2±0,35 μmol, e o nível médio de Tmax é de 1,5 (dentro de 0,5-10) horas.

Isso nos permite concluir que o uso do medicamento em conjunto com alimentos gordurosos leva a um aumento de 33% na duração de sua absorção, bem como a uma ligeira diminuição em sua velocidade (o indicador Tmáx é registrado 2,5 horas depois) em comparação com o uso de Zolinza com o estômago vazio. Durante testes clínicos em pessoas com linfomas cutâneos de células T, o vorinostat foi administrado com alimentos.

A administração oral múltipla do medicamento (dose de 0,4 g) com alimentos resultou em valores médios de AUC e Cmax em estado estacionário de 6,0±2,0 μmol/hora e 1,2±0,53 μmol, respectivamente, e além disso, um nível médio de Tmax de 4 (intervalo de 0,5-14) horas.

Processos de distribuição.

No espectro de índices plasmáticos de 0,5 a 50 mcg/ml, cerca de 71% da substância é sintetizada com proteínas no plasma sanguíneo. O vorinostat atravessa a placenta em alta velocidade (em ratos e coelhos, quando se utilizam doses diárias de 15 e 150 mg/kg, respetivamente). Neste caso, o equilíbrio transplacentário é alcançado aproximadamente meia hora após a administração.

Processos de troca.

Entre as principais vias de transformação metabólica do fármaco estão os processos de glicuronidação, bem como a hidrólise com subsequente β-oxidação. No soro sanguíneo humano, foram medidos os índices de dois produtos de degradação: O-glicuronídeo de vorinostat com ácido 4-analino-4-oxobutanoico. Ambos os elementos não apresentam atividade medicinal.

Comparado com o elemento vorinostatina, a exposição de equilíbrio dos 2 produtos do metabolismo do fármaco é maior do que o indicador análogo do vorinostat, respectivamente, em 4 (vorinostat O-glicuronídeo) e 13 (ácido 4-analino-4-oxobutanóico) vezes.

Testes in vitro em microssomas de fígado humano mostram que o fármaco é mal biotransformado por enzimas do sistema hemoproteína P450 (CYP).

Excreção.

O vorinostat é excretado principalmente durante o metabolismo, e apenas menos de 1% da dose é excretada inalterada na urina. Isso nos permite determinar que a excreção renal desempenha quase nenhum papel nos processos de eliminação do fármaco do organismo.

Os valores de equilíbrio na urina apresentam 2 produtos terapeuticamente inativos do metabolismo do fármaco: vorinostat proglicuronídeo (16 ± 5,8% da porção) e ácido 4-analino-4-oxobutanoico (36 ± 8,6% da porção). A excreção total do componente ativo e seus 2 produtos de degradação é, em média, igual a 52 ± 13,3% da dose de Zolinza.

A meia-vida do ingrediente ativo do medicamento e do metabólito O-glicuronídeo é de cerca de 2 horas, e a meia-vida do ácido 4-analino-4-oxobutanóico é de aproximadamente 11 horas.

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Dosagem e administração

O medicamento é tomado por via oral, com alimentos. A dose recomendada é de 0,4 g (equivalente a 4 cápsulas), tomada uma vez ao dia. Se necessário, a dosagem pode ser reduzida para 3 cápsulas (0,3 g da substância), também tomadas uma vez ao dia. O regime posológico pode ser reduzido para 5 dias consecutivos por semana.

A terapia é realizada até que todos os sintomas de progressão da patologia desapareçam completamente ou apareçam sinais de toxicidade.

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Uso Zolinza durante a gravidez

Não foram realizados testes adequados e devidamente controlados sobre o uso de Zolinza durante a gravidez. Mulheres em idade reprodutiva são aconselhadas a evitar planejar engravidar durante o período de tratamento. Se houver necessidade de tomar o medicamento durante a gravidez ou se ocorrer gravidez durante o tratamento, a paciente deve ser informada de que o tratamento pode ter um efeito potencialmente negativo sobre o feto.

Não há dados sobre se o medicamento pode passar para o leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e há risco de efeitos colaterais graves no bebê, recomenda-se interromper a amamentação durante o tratamento.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• hipersensibilidade grave a qualquer componente do medicamento;
• um distúrbio no funcionamento do fígado que tem uma forma grave de expressão.

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Efeitos colaterais Zolinza

O uso único de 0,4 g da substância por dia leva ao aparecimento dos seguintes efeitos colaterais:

• disfunção gastrointestinal: náuseas, constipação, perda de peso, diarreia, perda de apetite, vômitos e anorexia;
• Sintomas gerais: calafrios e sensação de fraqueza;
• distúrbios da hematopoiese: anemia ou trombocitopenia;
• distúrbios do paladar: secura da mucosa oral ou disgeusia.

Além das violações descritas acima, os seguintes sintomas negativos também são bastante comuns (após um único uso de 0,4 g da droga por dia):

• lesões epidérmicas: desenvolvimento de alopecia;
• distúrbios que afetam o sistema músculo-esquelético: espasmos musculares;
• resultados de exames laboratoriais: aumento dos níveis de creatinina no sangue.

Pessoas que tomaram o medicamento em doses diferentes apresentaram perfis de sintomas adversos geralmente semelhantes:

• sinais infecciosos ou invasivos: ocasionalmente, desenvolveu-se bacteremia de origem estreptocócica;
• distúrbios dos processos nutricionais e metabólicos: desidratação era frequentemente observada;
• disfunção vascular: às vezes, as leituras da pressão arterial caem ou ocorre trombose venosa profunda;
• problemas com a atividade respiratória: embolia nos vasos pulmonares foi frequentemente observada;
• sinais que afetam o trato gastrointestinal: sangramento dentro do trato gastrointestinal foi algumas vezes observado;
• distúrbios do trato hepatobiliar: isquemia na área do fígado foi ocasionalmente observada;
• problemas com o funcionamento do sistema nervoso: desmaios ou acidente vascular cerebral isquêmico foram algumas vezes registrados;
• manifestações sistêmicas: às vezes havia dor dentro do esterno ou aumento de temperatura e também, por motivo desconhecido, ocorria morte.

Overdose

Não há dados específicos sobre o tratamento para intoxicação por Zolinza.

As seguintes doses diárias foram testadas em ensaios clínicos: 0,6 g (uma vez ao dia), 0,8 g (2 vezes ao dia para 0,4 g) e 0,9 g (3 vezes ao dia para 0,3 g). Não foram observadas reações adversas em 4 pessoas que tomaram uma dose superior à recomendada (mas não a dose mais alta testada).

O efeito terapêutico do medicamento pode se desenvolver mesmo após o elemento medicinal deixar de ser determinado no soro sanguíneo. Não há dados sobre o grau de excreção da substância durante a diálise.

Em caso de overdose, é necessário tomar as medidas de suporte habituais: remover o medicamento não absorvido do trato gastrointestinal e, em seguida, monitorar o funcionamento de órgãos e sistemas importantes e prescrever (se necessário) procedimentos de suporte.

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Interações com outras drogas

Derivados cumarínicos juntamente com anticoagulantes.

A combinação de formas cumarínicas de anticoagulantes com o medicamento leva a um aumento nos valores de TP, bem como a um aumento no nível de INR. Se for necessária terapia com o uso simultâneo de Zolinza e derivados cumarínicos, os valores de INR e TP devem ser monitorados regularmente durante todo o período de terapia.

Outros medicamentos que inibem a atividade das histonas desacetilases.

É proibido combinar o medicamento com outros medicamentos de efeito semelhante (por exemplo, com ácido valpróico), pois isso pode potencializar a gravidade dos sintomas negativos característicos dessa categoria de medicamentos.

O uso combinado de Zolinza e ácido valpróico resultou no desenvolvimento de trombocitopenia grave (grau 4) em pacientes, bem como anemia e sangramento no trato gastrointestinal.

Outros medicamentos.

O vorinostat inibe as isoenzimas microssomais do sistema hemoproteico CYP, que participam dos processos metabólicos de outros medicamentos, apenas quando utilizado em altas concentrações (nível de PC50 > 75 μmol). Durante o estudo da expressão gênica em hepatócitos humanos, foi descoberto o potencial do vorinostat para inibir a atividade das isoenzimas CYP2C9, bem como CYP3A4, mas em valores ≥ 10 μmol — excedendo os valores terapeuticamente significativos.

Portanto, na prática clínica, não se espera que o medicamento afete as características farmacocinéticas de outros medicamentos. Como as isoenzimas do sistema hemoproteico CYP não participam das transformações metabólicas dos medicamentos, não se espera o desenvolvimento de interações com outros medicamentos quando Zolinza é administrado em combinação com substâncias que suprimem ou induzem enzimas do sistema hemoproteico CYP.

No entanto, deve-se levar em consideração que os testes clínicos correspondentes que estudam as interações de outros medicamentos e vorinostat não foram realizados.

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Condições de armazenamento

Zolinza deve ser mantido fora do alcance de crianças pequenas. Os indicadores de temperatura não devem exceder 30 °C.

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Validade

O Zolinza pode ser usado dentro de 24 meses a partir da data de liberação do medicamento terapêutico.

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Aplicação para crianças

Não há informações sobre a possível eficácia e segurança do medicamento em crianças, por isso ele não é usado em pediatria.

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Análogos

Um análogo do medicamento é o Vorinostat.

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