Análise proteômica revela trajetórias de envelhecimento em 13 órgãos humanos

Uma equipe internacional de pesquisadores liderada pela Academia Chinesa de Ciências criou um atlas proteômico do envelhecimento humano com base em 13 órgãos, identificando relógios biológicos específicos de tecidos, desalinhamento transcriptoma-proteoma e proteínas secretadas que podem acelerar o declínio sistêmico.

Contexto: Por que isso é importante?

O envelhecimento de órgãos é um fator-chave na vulnerabilidade a doenças crônicas. Anteriormente, o foco era nas proteínas plasmáticas e na metilação do DNA, mas o mapeamento sistemático do envelhecimento de proteínas em diferentes órgãos ainda não havia sido realizado. O novo atlas proteômico preenche essa lacuna.

O que os pesquisadores fizeram

• No artigo "Perfis abrangentes do proteoma humano ao longo de uma vida útil de 50 anos revelam trajetórias e assinaturas de envelhecimento" ( revista Cell ), os cientistas conduziram uma análise proteômica de múltiplos tecidos abrangendo cinco décadas da vida adulta.
• Foram analisadas amostras de 76 pessoas com idades entre 14 e 68 anos: um total de 516 amostras de tecido + plasma.
• Foram utilizados perfis espectrométricos de massa de alta precisão e análise transcriptômica paralela.

Principais resultados

Dados quantitativos:

• Mais de 12.700 proteínas dos sistemas cardiovascular, digestivo, imunológico, endócrino, respiratório, cutâneo e musculoesquelético foram medidas.
• Proteínas nucleares e mitocondriais foram predominantes, especialmente em tecidos com alta atividade metabólica.

Interrupção da conexão entre RNA e proteínas:

• Em todos os órgãos, observa-se uma diminuição na correlação entre os níveis de mRNA e proteína com a idade, especialmente no baço, nos linfonodos e nos músculos.
• Proteínas responsáveis pela síntese, dobramento e utilização também diminuíram: subunidades ribossômicas, chaperonas, etc.

Tríade proteica do envelhecimento:

• Foi detectado acúmulo de proteínas amilóides (SAA1, SAA2), imunoglobulinas e fatores do complemento.
• Os autores descreveram um eixo amiloide-imunoglobulina-complemento que impulsiona a inflamação e aponta para um colapso do controle de qualidade da proteína dentro das células e sua ligação com problemas sistêmicos.

Relógio biológico e envelhecimento específico de órgãos

• Um relógio proteômico foi construído para estimar a idade biológica de vários tecidos (usando regressão de rede elástica).
• Precisão da previsão: coeficientes de Spearman de 0,74 a 0,95.
• TIMP3 (inibidor de metaloproteinases) - foi incluído em 9 modelos específicos de órgãos.
• As alterações mais pronunciadas ocorrem na aorta, especialmente entre 45 e 55 anos de idade.

Proteínas secretadas e interações interorgânicas

• Proteínas que melhoram o envelhecimento no nível sistêmico foram identificadas.
• CXCL12, uma quimiocina associada ao SASP (fenótipo secretor senescente), foi regulada positivamente em 9 tecidos.
• A aorta, o baço e as glândulas suprarrenais surgiram como as principais fontes de comunicação interorgânica com a idade.

"Senohab" é uma fonte de sinais de envelhecimento:

• Foram identificados 24 pares de ligantes-receptores plasmáticos associados a células senescentes.
• A aorta é chamada de "senohub" - o nó central que inicia o envelhecimento interorgânico.

Exemplos de moléculas iniciadoras

• GAS6 (ligante do receptor TAM):

• Com a idade, ele se acumula no plasma e na aorta.
• Causa envelhecimento das células endoteliais e musculares lisas, inflamação e interrupção da angiogênese.
• Camundongos injetados com GAS6 apresentaram inflamação vascular, diminuição da atividade física e degeneração tecidual.

• GPNMB:

• Também causou marcadores de envelhecimento, inflamação e redução da migração celular e da capacidade de angiogênese.
• Em camundongos, piorou a função motora e aumentou a inflamação vascular.

Observações adicionais

• Instabilidade epigenética geral;
• Declínio coordenado da função mitocondrial;
• Remodelação de complexos proteicos;
• Um sinal precoce do envelhecimento vem das glândulas suprarrenais.

Conclusão

O estudo mostra que os tecidos vasculares atuam como sensores e transmissores do envelhecimento, e proteínas secretadas (como GAS6 e GPNMB) funcionam como agentes moleculares do envelhecimento interorgânico.

O atlas proteômico do envelhecimento resultante é um recurso que pode levar a novas abordagens no diagnóstico da idade biológica, prevenção e terapia de doenças associadas à idade.