A análise sistemática das variações do gene MUTYH ajuda a avaliar com mais precisão o risco de câncer de cólon

Os genes são transmitidos pelos pais e determinam características como a cor dos olhos e a altura, bem como o risco de certas doenças.

Embora genes associados ao câncer, como BRCA1 e TP53, sejam relativamente familiares, a maioria das variantes se enquadra em uma categoria geral conhecida como variantes de significância clínica incerta.

Atualmente, uma pessoa com histórico familiar tem apenas uma chance limitada de usar seus dados de triagem genética para determinar seu risco para a maioria das doenças.

Um estudo recente do laboratório de Jacob Kitzman, na Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan, revela novas pistas sobre o risco associado a variantes em um gene ligado ao câncer de cólon chamado MUTYH, cuja função normal é reparar o DNA. O artigo foi publicado no The American Journal of Human Genetics.

Variantes do MUTYH podem causar crescimentos anormais no corpo, especialmente no cólon, aumentando o risco de câncer de cólon mortal.

Essas variantes também são bastante comuns: até uma em cada 50 pessoas nos Estados Unidos é portadora de variantes de risco desse gene.

"É realmente importante identificar o subconjunto de pessoas que têm um fator de risco familiar herdado porque, para elas, a prevenção pode salvar vidas", disse Kitzman, professor associado de genética humana.

Nem todas as variantes ou mutações são iguais.

Variantes sem sentido são aquelas que "quebram" o gene, enquanto variantes sinônimas não têm efeito e são benignas.

As chamadas variantes sem sentido ocorrem quando uma alteração na sequência de DNA resulta na produção de uma proteína diferente.

Para estudar essas variantes, em vez de criar modelos celulares ou animais com uma variante por vez e estudar quaisquer alterações funcionais, a equipe usou um modelo misto, criando todas as variantes possíveis de MUTYH, formando uma biblioteca de 10.941 variantes.

Eles então usaram um repórter do sistema de reparo de DNA para medir sistematicamente a função de cada variante.

"Basicamente, inserimos um sensor de dano oxidativo nas células que acende em verde se o reparo estiver indo bem e não acende em verde se a função de reparo estiver prejudicada", explicou Kitzman.

Eles então dividiram as células em duas categorias: funcionais e não funcionais.

Usando esse método, eles conseguiram separar claramente variantes sem sentido de variantes sinônimas (silenciosas).

Eles também caracterizaram uma série de variantes de sentido errado que se situavam na faixa intermediária, com efeitos em um continuum de funcionalidade.

Eles confirmaram ainda mais a significância clínica dessas mutações MUTYH comparando-as com o banco de dados ClinVar do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI), que contém variantes descobertas por meio de testes genéticos e revisadas por médicos.

"Descobrimos que algumas das mutações no MUTYH são comuns em populações humanas, e sua patogenicidade foi perfeitamente capturada pelo nosso teste", disse Kitzman.

Por exemplo, uma variante na faixa intermediária corresponde a uma variante clínica conhecida por seu início mais tardio e forma mais branda de desenvolvimento de pólipos.

Além de fornecer mais evidências sobre o que variantes de significado incerto realmente significam, Kitzman observa que esse tipo de análise funcional pode ajudar as pessoas a tomar decisões mais informadas sobre a prevenção de doenças com base em suas informações genéticas.

"Os testes genéticos estão se tornando cada vez mais comuns e, embora possamos ler letras em um livro, não sabemos como transformá-las em palavras e frases e como entender o que essas frases significam", disse Kitzman.

“Precisamos continuar a financiar pesquisas científicas básicas para obter benefícios reais, como a capacidade de interpretar o risco de câncer a partir dos resultados de testes genéticos, o que pode levar à prevenção que salva vidas.”