Células-tronco contra a síndrome de Down e a doença de Alzheimer: alvos comuns e abordagens personalizadas

Cientistas da Tohoku Medical Megabank Organization, da Universidade de Tohoku (Japão), publicaram uma revisão abrangente das abordagens atuais e promissoras com células-tronco para o tratamento da Síndrome de Down (SD) e da Doença de Alzheimer (DA) na revista Stem Cell Research & Therapy. Apesar de suas diferentes etiologias — trissomia do cromossomo 21 na SD e acúmulo de β-amiloide e tau dependente da idade na DA — ambas as doenças são caracterizadas por mecanismos semelhantes de neuroinflamação, estresse oxidativo e perda de conexões sinápticas, tornando-as alvos potenciais para terapias celulares.

Fontes de células-tronco e seu potencial

• Células-tronco neurais (NSCs). Elas são capazes de se diferenciar em novos neurônios e astrócitos. Em modelos pré-clínicos de diabetes e DA, o transplante de NSCs resultou em

  • restauração do número de neurônios no hipocampo,
  • melhorar a aprendizagem e a memória (melhorar o desempenho em testes de labirinto),
  • reduzindo o nível de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β) em 40–60%.

• Células-tronco mesenquimais (MSCs). Através da secreção de fatores tróficos (BDNF, GDNF) e exossomos, reduzem a neuroinflamação e estimulam a neurogênese endógena. Em modelos de pacientes com Alzheimer, eles confirmaram

  • redução das placas amilóides em 30–50%,
  • restauração da densidade sináptica (PSD95, Sinaptofisina).

• Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Derivadas de células de pacientes com diabetes ou doença de Alzheimer, elas permitem a modelagem personalizada de doenças, o teste de intervenções terapêuticas e, potencialmente, a criação de transplantes autocompatíveis.

• Células-tronco embrionárias (CTEs): Com a mais alta plasticidade, elas continuam sendo uma fonte importante para pesquisa básica, embora seu uso clínico seja limitado por padrões éticos.

Mecanismos terapêuticos gerais

1. Atividade anti-amiloidogênica. As células MSC e NSC estimulam a microglia e os astrócitos a englobar o β-amiloide, acelerando sua remoção do parênquima.
2. Modulação da neuroinflamação. Fatores secretados pelas células-tronco mesenquimais (MSCs) reduzem a ativação do inflamossomo NLRP3 e suprimem a migração de astrócitos pró-inflamatórios (fenótipo A1).
3. Estimulação da neurogênese endógena. As células estaminais neuronais (NSC) e os fatores de crescimento das células estaminais mesenquimais (MSC) ativam progenitores neuronais de reserva na zona subventricular e no hipocampo.
4. Efeito antioxidante. Os exossomos das células-tronco mesenquimais (MSCs) carregam miRNA e proteínas que aumentam a expressão de genes antioxidantes (NRF2, SOD2).

Estágios do desenvolvimento clínico

• Doença de Alzheimer.

  • Os ensaios clínicos de fase I/II iniciais de MSC e NSC estão em andamento, onde o seguinte já foi observado:

    • uma tendência de melhoria nos testes cognitivos MMSE e ADAS-Cog em 10–15% após 6 meses,
    • redução no nível de p-tau e β-amiloide no líquido cefalorraquidiano.

• Síndrome de Down.

  • Até agora, limitados a estudos pré-clínicos em modelos de camundongos, as NSCs transplantadas melhoram o desempenho cognitivo e reduzem a hiperplasia microglial.
  • Os primeiros estudos piloto clínicos de administração de MSC estão planejados para avaliar a segurança e o impacto nas funções neurológicas.

Principais desafios e direções futuras

• Questões éticas e regulatórias no uso de ESC e iPSC.
• Risco de tumores e rejeição imunológica, especialmente com ESC.
• Padronização de protocolos: dosagem, via de administração (intracerebral, intratecal), tempo ideal de intervenção.
• Personalização da terapia: combinando informações genéticas do paciente (por exemplo, genótipo APOE na DA) e o tipo de célula-tronco para máxima eficácia.
• Abordagens combinadas: combinação de transplantes de células com vacinação β-amiloide ou inibidores da τ-proteína quinase.

A revisão destaca que, embora a síndrome de Down e a doença de Alzheimer sejam diferentes em sua causa, seus mecanismos neurodegenerativos se sobrepõem, e as células-tronco estão emergindo como uma ferramenta versátil para modulá-los. "A transição da fase pré-clínica para a clínica exigirá um esforço conjunto de neurocientistas, geneticistas e especialistas em ética", concluem os autores. "Mas o potencial para mudar o curso dessas doenças é enorme."