Cientistas revelam por que razão os casos repetidos de dengue são mais graves do que a infeção primária

Houve um aumento significativo nos casos de dengue no mundo todo, com múltiplos surtos, levantando novas questões sobre quem corre maior risco de formas graves da doença transmitida por mosquitos.

A incidência de infecções aumentou em uma ordem de magnitude no chamado "cinturão da dengue", que abrange a América Central e do Sul, a África Subsaariana, o Sudeste Asiático e grandes áreas do Pacífico Sul, lar de ilhas densamente povoadas. A dengue é a doença transmitida por vetores mais disseminada e de crescimento mais rápido do mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde.

Somente nas Américas, mais de 5,2 milhões de casos e mais de 1.000 mortes foram relatados nos primeiros três meses de 2024, informou a Organização Pan-Americana da Saúde em abril, observando um aumento significativo em comparação com o mesmo período de 2023.

Uma situação semelhante é observada em outras áreas afetadas pela dengue, onde falhas no controle de vetores, aliadas às mudanças climáticas globais, levaram a uma explosão de mosquitos sanguinários, com enxames se deslocando para áreas antes consideradas livres de dengue. Apenas as fêmeas dos mosquitos se alimentam de sangue, pois precisam constantemente dos nutrientes contidos nele para alimentar seus ovos.

Agora, mais de duas décadas de monitoramento da dengue na Tailândia fornecem respostas para muitas perguntas em um momento em que o mundo mais precisa de liderança.

Os resultados do estudo mostram como diferentes subgrupos — o que os virologistas chamam de subtipos — do vírus da dengue afetam o risco futuro de infecção grave. Sabe-se há anos que aqueles que são infectados em surtos subsequentes após uma primeira infecção tipicamente leve correm um risco significativo de doença grave com infecções subsequentes. O novo estudo finalmente analisou mais de 15.000 casos para descobrir o porquê.

Em um artigo publicado na Science Translational Medicine, uma equipe internacional de cientistas explicou como quatro subtipos do vírus da dengue — DENV-1, 2, 3 e 4 — afetam o risco de infecções graves recorrentes. Essas descobertas fornecem uma nova base para o monitoramento da doença e estabelecem as bases para estratégias de vacinação à medida que novas vacinas contra a dengue se tornam disponíveis.

A equipe também destacou que a dengue, uma doença tropical insidiosa, pode ser entendida no contexto de outras doenças virais comuns que circulam pelo mundo.

“A capacidade de vírus como o SARS-CoV-2 e o influenza de mudar continuamente sua estrutura genética em resposta à pressão seletiva da imunidade populacional complica os esforços de controle”, disse o Dr. Lin Wang, principal autor do estudo sobre a dengue.

"No caso do vírus da dengue, um arbovírus que infecta mais de 100 milhões de pessoas a cada ano, a situação é ainda mais complexa", continuou Wang. "Pessoas com altos níveis de anticorpos contra o vírus da dengue estão protegidas da infecção e do desenvolvimento de doenças graves."

"No entanto, pessoas com títulos de anticorpos subneutralizantes apresentaram o maior risco de doença grave por meio de vários mecanismos hipotéticos, incluindo aumento dependente de anticorpos", disse Wang, pesquisador do Departamento de Genética da Universidade de Cambridge, na Inglaterra.

A infecção por dengue pode ser insidiosa. Alguns pacientes que tiveram a infecção, mas foram reinfectados em um surto subsequente, podem apresentar sintomas mais graves na segunda vez. Mas a maioria dos estudos sobre reinfecções por dengue tratou cada sorotipo como indistinguível dos outros, afirmam Wang e colegas, observando que as diferenças genéticas de cada sorotipo precisam ser avaliadas para melhor compreender os riscos potenciais.

Para traçar um panorama mais claro, os pesquisadores estudaram cada sorotipo em mais de 15.000 pacientes para entender por que as primeiras infecções por dengue costumam ser mais brandas do que as subsequentes. Wang trabalhou em colaboração com dois centros em Bangkok, Tailândia, vários institutos de pesquisa nos EUA e um na França.

Para determinar como cada sorotipo do vírus afeta o risco de doença grave, Wang e seus colegas analisaram os dados genéticos do vírus. A equipe também analisou as hospitalizações de pacientes com dengue para determinar qual subtipo do vírus causou a infecção. Os pesquisadores coletaram dados de 21 anos de vigilância da dengue, de 1994 a 2014, em um hospital infantil em Bangkok, abrangendo 15.281 casos. Isso permitiu que eles identificassem casos recorrentes e cada sorotipo viral em todas as infecções.

Utilizando registros hospitalares de pacientes pediátricos, os pesquisadores encontraram uma ligação entre a hospitalização e a ordem em que os pacientes foram infectados com diferentes sorotipos do vírus da dengue. Eles também conseguiram determinar quais combinações de subtipos virais indicavam formas leves ou graves da doença. Por exemplo, pessoas infectadas com sorotipos muito semelhantes entre si, como DENV-3 e DENV-4, ou sorotipos muito diferentes, como no caso de DENV-1 e DENV-4, apresentaram menor risco de doença grave se reinfectadas.

No entanto, pacientes infectados com sorotipos apenas moderadamente diferentes apresentaram maior risco de sintomas graves em infecções subsequentes. O grupo de maior risco nessa categoria incluiu pacientes que foram inicialmente infectados com DENV-2 e, posteriormente, com DENV-1.

O novo estudo esclarece os riscos da doença, que podem parecer contraintuitivos para o público em geral. Por exemplo, a maioria das pessoas recém-infectadas com dengue desenvolve sintomas muito leves ou nenhum sintoma. Mas para aqueles que adoecem, os principais sintomas incluem febre, dor de cabeça, dores no corpo, náuseas e erupções cutâneas, que pioram com a infecção grave.

Por mais de um século, um ataque grave de dengue foi conhecido como febre de "quebrar ossos" devido à intensidade da dor e aos espasmos musculares que a acompanham.

O vírus é transmitido nos trópicos e subtrópicos pelos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus, endêmicos no cinturão da dengue. Embora esse cinturão, que se estende entre as latitudes 35 graus norte e 35 graus sul, tenha sido tradicionalmente o lar dos mosquitos transmissores da dengue, cientistas afirmam que seu alcance está se expandindo para o norte à medida que as mudanças climáticas continuam.

Enquanto isso, Wang diz que o estudo conjunto lançou as bases para uma melhor compreensão da função do sistema imunológico em infecções graves de dengue subsequentes.

“Esses resultados sugerem que a imprinting imune ajuda a determinar o risco de dengue e fornece uma maneira de monitorar a mudança no perfil de risco das populações e quantificar os perfis de risco das vacinas candidatas”, concluiu Wang. “Isso se tornará cada vez mais importante à medida que as vacinas contra a dengue forem implementadas.”

Os resultados do trabalho são descritos em detalhes em um artigo publicado na revista Science Translational Medicine.