Como o HIV-1 monta suas partes: novos detalhes sobre a interação da proteína Gag com o RNA viral

Uma equipe internacional de cientistas da Universidade de Tokushima e do Instituto Nacional de Doenças Infecciosas do Japão apresentou na Frontiers in Microbiology uma revisão abrangente dos mecanismos moleculares de empacotamento do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), no qual a interação de sua proteína estrutural Gag com o RNA genômico (gRNA) desempenha um papel fundamental.

O que se sabe sobre a embalagem do HIV-1?

O HIV-1 consiste em uma camada externa na qual proteínas virais estão inseridas e um núcleo interno condensado contendo duas cópias de seu RNA genômico. A proteína Gag, o "esqueleto" do vírus, direciona todo o processo de montagem de uma nova partícula viral:

1. Ligação à membrana: O domínio N-terminal da proteína da matriz (MA) reconhece lipídios específicos da membrana da célula hospedeira e localiza Gag no local desejado.
2. Empacotamento de gRNA: a região do domínio NC (domínio do nucleocapsídeo) de Gag interage seletivamente com o "elemento ψ" no RNA viral, garantindo que exatamente duas fitas de gRNA sejam capturadas.
3. Multimerização e formação de andaimes: O domínio CA (capsídeo) promove a formação de anéis Gag hexdimensionais que se organizam em uma "rede" jovem abaixo da membrana plasmática.
4. Maturação do vírion: Após a clivagem da membrana, a protease viral “corta” o Gag em componentes maduros (MA, CA, NC e p6), o que leva à formação da forma infecciosa da partícula.

Novos dados sobre o papel das interações Gag–gRNA

A revisão destaca várias descobertas importantes dos últimos anos:

• Empacotamento diferencial de diferentes formas de RNA. Além do gRNA completo, o vírion pode capturar parcialmente transcritos subgenômicos, mas é o RNA fita dupla completo com sítios ψ que garante a formação de partículas completas.
• Regulação do número de pacotes. O número de monômeros Gag por formação de vesícula está intimamente coordenado com a presença de gRNA: sua ausência leva à formação de proteínas estruturais "vazias" e não realizadas.
• Interação entre domínios. A conexão entre os domínios NC e CA se sobrepõe ao processo de empacotamento do RNA e à montagem do capsídeo: as menores mutações no NC levam a estruturas imaturas, incapazes de infectar novas células.

Métodos e evidências

Os autores combinam dados de microscopia crioeletrônica, análises biofísicas de interações proteína-RNA e experimentos celulares com versões mutantes de Gag. Essas abordagens permitem:

• Visualize mudanças conformacionais de Gag após a ligação do gRNA.
• Quantificar como diferentes elementos ψ afetam a estabilidade do complexo Gag–RNA.
• Demonstrar uma diminuição na produção de vírions infecciosos quando contatos importantes são interrompidos, confirmando sua indispensabilidade.

Perspectivas terapêuticas

Compreender as “chaves e fechaduras” moleculares precisas do Gag–gRNA abre uma nova fronteira na terapia antirretroviral:

• Busca por antagonistas de pequenas moléculas. Medicamentos que impedem a ligação do domínio NC aos elementos ψ podem interromper o empacotamento do vírus.
• Desenvolvimento de inibidores peptídicos. Fragmentos sintéticos que imitam o sítio ψ são capazes de "interceptar" Gag antes do contato com o gRNA verdadeiro.
• Abordagens combinadas. Combinações de inibidores de protease clássicos e medicamentos de "empacotamento" podem proporcionar um efeito sinérgico, reduzindo a probabilidade de formação de cepas resistentes.

Conclusão

Este artigo avança nossa compreensão do estágio final do ciclo de vida do HIV-1, fornecendo uma base de evidências para intervenções inovadoras. Passo a passo, os cientistas estão se aproximando da transformação do RNA do vírus de uma força em uma vulnerabilidade, o que pode ser um complemento importante às estratégias antirretrovirais existentes.