Como transformar uma gota de sangue em uma célula universal: produtos químicos revolucionários para células-tronco

Até recentemente, transformar uma célula adulta em uma célula pluripotente (capaz de se transformar em qualquer tipo de tecido) exigia a introdução de "fatores Yamanaka" usando vírus ou plasmídeos de DNA. Agora, pesquisadores dos EUA, Japão e França, liderados pelo Dr. Feng Peng, demonstraram que apenas um conjunto de pequenas moléculas orgânicas é suficiente para reprogramar células sanguíneas periféricas humanas em células-tronco pluripotentes quimicamente induzidas (hCiPS). O estudo foi publicado na revista Cell Stem Cell.

Por que isso é importante?

• Segurança. A ausência de vetores virais e genes estranhos reduz o risco de mutações e rejeição imunológica.
• Versatilidade: O sangue é uma fonte acessível: não há necessidade de fazer biópsias de pele ou de outros tecidos.
• Velocidade. Apenas 12 a 14 dias, em vez de várias semanas ou meses, como no método clássico.
• Traduzibilidade. Produtos químicos são fáceis de padronizar e produzir de acordo com as normas GMP.

Protocolo de hacking químico em duas etapas

1. Estágio de alta plasticidade (Estado Plástico).

   • As células sanguíneas (células mononucleares) são cultivadas em um meio com seis pequenas moléculas (vamos chamá-las de complexo TNT). Entre elas:

     • Inibidores de GSK3β e MEK,

     • Moduladores de sinalização Wnt,

     • Inibidores de HDAC,

     • Agonistas SIRT1 específicos.

   • Em 6 a 8 dias, as células perdem seus marcadores de “sangue” e adquirem as propriedades de um epitélio altamente plástico, pronto para ativar genes pluripotentes.

2. A fase de consolidação da pluripotência.

   • Duas moléculas adicionais são adicionadas para estimular a ativação endógena dos genes OCT4, SOX2 e NANOG, os principais “reguladores mestres” da pluripotência.

   • Nos próximos 4 a 6 dias, colônias estáveis de células hCiPS com morfologia de células-tronco e expressão dos marcadores TRA-1-60 e SSEA-4 são formadas.

O que os cientistas obtiveram?

• Eficiência: até 0,1% das células sanguíneas originais formam colônias de hCiPS completas - comparável aos métodos virais tradicionais.
• Funcionalidade: as células hCiPS são capazes de se transformar em todas as três camadas germinativas embrionárias: neurônios, cardiomiócitos, células hepáticas, células β pancreáticas, etc.
• Nenhuma 'impressão digital química' residual: o sequenciamento profundo não revelou integração de DNA exógeno e um estado epigenético próximo às células-tronco embrionárias.

Perspectivas para a Medicina

1. Regeneração hematopoiética. Células hCiPS autólogas podem ser redirecionadas de volta à linhagem hematopoiética, restaurando dezenas de tipos de células sanguíneas e imunológicas em leucemias e imunodeficiências.
2. Organoides e transplante. Minicorações, fígados ou pâncreas cultivados em laboratório a partir de células hCiPS servirão como modelo de doenças e como fonte para transplante sem risco de rejeição.
3. Testes de drogas. Modelos personalizados de doenças baseados em hCiPS permitirão "replicar" a doença a partir de amostras sanguíneas estriadas e selecionar a terapia ideal.
4. Medicina cosmética e neurodegenerativa. A diferenciação direcionada de células hCiPS em sistemas neuronais e tronco dérmicos oferece novas abordagens para o tratamento da psoríase, Alzheimer e Parkinson.

O que vem a seguir?

• Melhorando a eficiência. Otimizando a composição de pequenas moléculas e as condições de cultura, aumentando o rendimento das colônias de hCiPS.
• Segurança e acompanhamento a longo prazo. Testes de estabilidade genômica e ausência de transformação maligna in vivo.
• Ensaios clínicos. Fase I/II com avaliação da segurança e biodisponibilidade de produtos hCiPS no tratamento de doenças sanguíneas graves e miocardiopatias.

“A reinicialização química completa do código-tronco das células sanguíneas é um verdadeiro avanço, abrindo as portas para uma medicina celular acessível e segura, sem intervenções virais”, conclui o Dr. Feng Peng.

Os autores observam vários pontos-chave:

• Segurança sem genoma
  “A ausência de integração de genes exógenos no genoma da célula hCiPS reduz o risco de transformação oncogênica e rejeição imunológica em comparação aos métodos virais”, enfatiza o Dr. Feng Peng, autor sênior do estudo.

• Padronização do protocolo
  “A abordagem química facilita o dimensionamento e a padronização da produção de células-tronco sob condições GMP – basta preparar uma solução de seis pequenas moléculas e seguir um cronograma rigoroso”, acrescenta a coautora Prof. Maria Lebedeva.

• Perspectiva clínica
  “Planejamos avaliar células hCiPS em modelos de leucemia e diabetes para ver a rapidez com que elas reconstituem a hematopoiese e as células β sem os riscos associados aos vetores virais”, diz o Dr. Jonathan Smith.

• Estabilidade a longo prazo
  “Dados preliminares mostram que o hCiPS mantém a estabilidade genômica e epigenética após 20 a 30 passagens, o que é importante para aplicações terapêuticas subsequentes”, observa a Dra. Aiko Yamamoto.

Esses comentários destacam que a reorientação química de células sanguíneas em células-tronco pluripotentes combina segurança, padronização e potencial clínico para medicina regenerativa personalizada.