Deficiência de lítio e o início da doença de Alzheimer: o que foi descoberto e por que isso importa

No cérebro de camundongos, a falta de lítio (não o lítio presente em comprimidos, mas o que circula em pequenas quantidades no corpo) acelera as principais características da doença de Alzheimer — mais amiloide e fosfo-tau, inflamação da microglia e dos astrócitos, perda de sinapses, axônios e mielina, além de perda de memória. A substituição desse "endolítio" por pequenas doses de uma forma especial chamada orotato de lítio previne e até reverte parcialmente essas alterações em modelos de Alzheimer e em camundongos saudáveis e envelhecidos. Mecanicamente, parte do efeito ocorre pela supressão da cinase GSK3β, há muito implicada na patogênese da doença. O estudo foi publicado na revista Nature.

O que exatamente os cientistas fizeram?

• Os camundongos foram privados de lítio na dieta, de modo que seus níveis corticais de lítio caíram cerca de 50%. Isso resultou em processos acelerados "semelhantes ao Alzheimer" nos animais: placas amiloides, fosfo-tau, neuroinflamação, perda de sinapses/mielina e declínio no desempenho cognitivo. Alguns desses efeitos foram associados à ativação da GSK3β.
• Eles conduziram o sequenciamento de RNA de núcleo único (basicamente, eles “escanearam” a atividade genética por tipos de células cerebrais) e observaram que, com a deficiência de lítio, as mudanças transcriptômicas em muitas populações de células se sobrepõem às mudanças no Alzheimer.
• Eles testaram orotato de lítio (LiO), um sal orgânico de lítio com menor probabilidade de aderir à amiloide do que o carbonato de lítio (LiC) padrão. Em doses baixas que mantiveram os níveis de lítio na faixa "natural", o LiO preveniu e/ou reverteu patologias e perda de memória em camundongos com Alzheimer e reduziu a inflamação relacionada à idade em camundongos normais.

Por que exatamente "orostat"?

Existe uma ideia antiga: o lítio ajuda na neurodegeneração (também é um medicamento psiquiátrico). Na prática, o carbonato de lítio clínico frequentemente apresenta dois problemas:

1. Toxicidade em doses farmacológicas (rins, tireoide).
2. Em cérebros com amiloide, o lítio do carbonato parece ficar preso em placas e menos capaz de atingir o resto do tecido.

Os autores demonstraram diferenças físico-químicas: sais orgânicos (incluindo LiO) apresentam menor condutividade/ionização e se ligam menos aos oligômeros Aβ, sendo menos propensos a "ficar presos" em placas → maior disponibilidade de lítio no tecido não afetado. No mapeamento por microssonda em camundongos, o LiO apresentou uma relação "placa/não placa" menor e um nível de lítio mais alto em frações saudáveis do hipocampo em comparação ao LiC.

O que exatamente melhorou nos ratos?

• Menos amiloide e fosfo-tau, mais proteína pós-sináptica PSD-95.
• Melhor mielina e mais oligodendrócitos no corpo caloso.
• Menos microglia e astrócitos ativados (Iba1, GFAP), níveis mais baixos de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1β).
• A microglia foi mais ativa na captura e utilização de Aβ (tanto in vivo em camundongos velhos quanto em ensaios baseados em células).
• A memória foi restaurada mesmo quando o tratamento com LiO foi iniciado em estágios avançados da patologia amiloide (teste do labirinto aquático de Morris), sem alterações na atividade geral/ansiedade.

No nível molecular, o LiO diminuiu a atividade da GSK3β (incluindo a forma ativa fosforilada) e aumentou a β-catenina nuclear, marcadores esperados de inibição da via pela qual o lítio pode influenciar o tau e a plasticidade.

Como isso se relaciona com as pessoas?

• O trabalho mostra que a homeostase do lítio não é uma questão trivial: sua interrupção pode ser um elo inicial na patogênese do Alzheimer (pelo menos em modelos). A terapia de "microdoses" de substituição com sais que contornam o amiloide parece uma abordagem preventiva ou terapêutica promissora – novamente: em modelos.
• Importante: não se trata de "tomar suplementos de lítio". Níveis baixos, comparáveis aos naturais, funcionaram em camundongos; a segurança/eficácia em humanos não foi comprovada. O carbonato clássico em concentrações terapêuticas apresenta uma dose e riscos diferentes (rins, tireoide), e o orotato é um sal diferente, e sua cinética/segurança durante o uso prolongado na população idosa não foi clinicamente estudada.

Limitações e o que vem a seguir

• Este é um estudo com camundongos + sequenciamento nuclear em camundongos; descobertas semelhantes precisam ser confirmadas em humanos.
• Os autores selecionaram cuidadosamente as doses e os regimes. Eles não podem ser transferidos "como estão" para a clínica: são necessárias fases I-III, monitoramento rigoroso de segurança (eletrólitos, rins, tireoide) e biomarcadores da distribuição de lítio no cérebro.
• Perguntas interessantes para o futuro:
  • É possível monitorar o "lítio cerebral" de forma não invasiva?
  • A abordagem já funciona para comprometimento cognitivo leve?
  • Ajuda com outras condições "amiloides" ou com alterações microgliais pós-traumáticas?
  • Existem fatores genéticos/metabólicos que influenciam a homeostase do lítio?

Conclusão

O trabalho avança suavemente em direção à ideia: não apenas amiloide e tau, mas também alterações microscópicas na composição elementar do cérebro (lítio!) podem alterar significativamente a trajetória da doença. E se for possível restaurar o nível "correto" de lítio de forma ponderada e segura — especialmente com sais que não aderem às placas — isso poderá se transformar em uma nova classe de prevenção e terapia para o Alzheimer. Por enquanto, esta é uma história bela e comprovada em animais — mas forte o suficiente para influenciar as pessoas.