Estudo associa a proteína segregada pelos vasos sanguíneos ao cancro resistente aos medicamentos

O câncer é uma das principais causas de morte no mundo. Uma das principais razões pelas quais o câncer é uma doença tão mortal é a capacidade das células cancerígenas de se tornarem resistentes a medicamentos.

Após décadas de pesquisa médica, os cientistas compreenderam que os tumores malignos frequentemente contêm uma população especial de células chamadas células-tronco cancerígenas (CSCs). Assim como as células-tronco normais, as CSCs podem se autorreplicar e se diferenciar em diferentes tipos de células dentro do tumor, desempenhando papéis importantes não apenas no crescimento e na metástase do tumor, mas também no desenvolvimento de resistência a medicamentos.

Infelizmente, o desenvolvimento de terapias que atuem diretamente nas CSCs tem se mostrado desafiador, dada sua capacidade de adaptação e repovoamento. Por isso, alguns pesquisadores voltaram sua atenção para os vasos sanguíneos dentro do tecido tumoral.

Nos últimos anos, cientistas descobriram que certas subpopulações de células endoteliais (as células que revestem os vasos sanguíneos) secretam fatores angiócrinos que regulam a proliferação e a maturação das células-tronco. Entender quais células produzem esses fatores e quais suas funções no microambiente tumoral pode, por sua vez, levar ao desenvolvimento de novas terapias contra o câncer.

Nesse contexto, uma equipe de pesquisa do Japão, incluindo o professor Hiroyasu Kidoya e a Dra. Yumiko Hayashi do Departamento de Biologia Vascular Integrativa da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Fukui, conduziu um estudo sobre a proteína 1 secretada relacionada ao frizzled (Sfrp1), um fator angiócrino, para esclarecer seu papel nos tecidos tumorais.

Os resultados foram publicados on-line no periódico In Vitro Cellular & Developmental Biology.

"Embora os vasos sanguíneos sejam geralmente considerados apenas como vias para o transporte de oxigênio e nutrientes, nosso estudo se concentrou em uma função completamente diferente dos vasos sanguíneos, a saber, a produção de fatores angiócrinos. Conduzimos este estudo partindo da ideia de que fatores angiócrinos também podem estar envolvidos na progressão tumoral e buscamos descobrir se o Sfrp1 afeta a manutenção das células-tronco tumorais (CSCs) e do tecido tumoral em geral", explica o Professor Kidoya.

Para esclarecer essas questões, os pesquisadores criaram camundongos knockout para Sfrp1 (Sfrp1-KO) usando a edição genética CRISPR-Cas9. Em seguida, transplantaram tumores de carcinoma de pulmão em camundongos Sfrp1-KO e selvagens e observaram os efeitos do Sfrp1 (ou a ausência deles) usando técnicas padrão, como imuno-histoquímica, citometria de fluxo e análise quantitativa da expressão genética.

Experimentos iniciais mostraram que o Sfrp1 é produzido por um pequeno subconjunto de células endoteliais vasculares no tecido tumoral e que sua presença é importante para o crescimento tumoral. O crescimento tumoral foi suprimido em camundongos Sfrp1-KO, e células tumorais transplantadas com superexpressão de Sfrp1 resultaram em crescimento tumoral mais rápido.

Curiosamente, os pesquisadores descobriram que tumores sem Sfrp1 eram incapazes de sustentar populações significativas de CSCs em estágios avançados de crescimento tumoral, apesar de apresentarem uma porcentagem inicial maior de CSCs. Essa descoberta é particularmente importante, pois aponta para um dos papéis biológicos do Sfrp1 no microambiente tumoral e seu envolvimento na patologia do câncer.

“Algumas CSCs em tecidos tumorais estão em um estado de parada da proliferação celular, e sua presença promove o crescimento tumoral e a resistência a medicamentos anticâncer”, explica o Professor Kidoya. “Nossos resultados indicam que o Sfrp1 pode regular a autorreprodução das CSCs e o crescimento maligno transitório, bem como manter a dormência.”

Resultados adicionais mostraram que o Sfrp1 não afeta a estrutura dos vasos sanguíneos dentro do tumor, sugerindo que os efeitos observados no crescimento tumoral não estão relacionados à vasculatura. Em vez disso, a análise da expressão genética revelou que o Sfrp1 promove a manutenção das CSCs modulando a via de sinalização Wnt bem conservada (uma via evolutivamente conservada que regula aspectos importantes da determinação do destino celular, migração celular e organogênese durante o desenvolvimento embrionário).

No geral, o novo conhecimento fornecido por este estudo pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer que tenham como alvo os mecanismos que ajudam a manter as CSCs.

“Ter como alvo células endoteliais vasculares especializadas envolvidas na produção de fatores angiócrinos pode ajudar a interromper o nicho do CSC, servindo como uma abordagem potencial para inibir o crescimento do tumor com efeitos colaterais mínimos”, conclui o Professor Kidoya.

"Acredito que isso pode levar ao desenvolvimento de tratamentos para pacientes com câncer difícil de tratar, cujos tumores são resistentes a medicamentos anticâncer, bem como terapias para suprimir a recorrência e a metástase do câncer."

Pesquisas futuras baseadas nessas descobertas servirão como um trampolim para tratamentos eficazes contra o câncer resistente a medicamentos.