Infecções respiratórias ativam células cancerígenas da mama adormecidas nos pulmões

Pesquisadores do Campus Médico Anschutz da Universidade do Colorado, do Centro de Câncer Abrangente Montefiore Einstein (MECCC) e da Universidade de Utrecht encontraram a primeira evidência direta de que infecções respiratórias comuns, incluindo COVID-19 e gripe, podem "despertar" células latentes de câncer de mama que se espalharam para os pulmões, preparando o cenário para o surgimento de novos tumores metastáticos.

As descobertas, publicadas na revista Nature, foram obtidas em camundongos e são apoiadas por estudos que mostram aumento da mortalidade e metástases pulmonares entre sobreviventes de câncer infectados com SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19.

"Nossas descobertas sugerem que pessoas com histórico de câncer podem se beneficiar ao tomar precauções contra vírus respiratórios, como vacinação (se disponível) e discutir os riscos potenciais com seus profissionais de saúde", disse Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., coautor principal do estudo, diretor do Cancer Sleep Institute no MECCC, professor de biologia celular, oncologia e medicina e titular da Cátedra Rose Falkenstein em Pesquisa do Câncer no Albert Einstein College of Medicine.

O estudo foi liderado por James DeGregory, Ph.D., diretor associado do Centro de Câncer da Universidade do Colorado. Os colíderes incluem Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) e Roel Verheulen, Ph.D. (Universidade de Utrecht, Holanda, e Imperial College London).

"Este é um estudo complexo e multidisciplinar que realmente exigiu um esforço de equipe", disse o Dr. DeGregori.

Despertando 'células adormecidas' em camundongos

Antes deste estudo, havia algumas evidências de que processos inflamatórios poderiam "despertar" células cancerígenas disseminadas (CCDs). Estas são células que se desprenderam do tumor primário e se espalharam para órgãos distantes, muitas vezes permanecendo dormentes por longos períodos.

“Durante a pandemia de COVID-19, houve relatos isolados sugerindo um possível aumento na mortalidade por câncer, fortalecendo a hipótese de que a inflamação grave pode promover a ativação de DCCs dormentes”, disse o Dr. Aguirre-Guiso, que também lidera o Programa de Pesquisa de Microambiente Tumoral e Metástase no MECCC.

Os cientistas testaram essa hipótese usando modelos murinos exclusivos de câncer de mama metastático, desenvolvidos no laboratório do Dr. Aguirre-Guiso. Esses modelos incluem DCCs latentes nos pulmões e, portanto, mimetizam de perto um aspecto importante da doença em humanos.

Camundongos foram expostos aos vírus SARS-CoV-2 ou influenza. Em ambos os casos, as infecções respiratórias levaram ao despertar de DCCs adormecidos nos pulmões, o que causou um crescimento maciço de células metastáticas em poucos dias após a infecção e o surgimento de focos metastáticos em duas semanas.

"Células cancerosas adormecidas são como as brasas deixadas por uma fogueira abandonada, e os vírus respiratórios são como um vento forte atiçando as chamas", disse o Dr. DeGregori.

A análise molecular mostrou que a ativação de DCCs dormentes é desencadeada pela interleucina-6 (IL-6), uma proteína liberada por células imunes em resposta à infecção ou lesão.

“A descoberta da IL-6 como um mediador chave do despertar dos DCCs da dormência sugere que o uso de inibidores de IL-6 ou outras imunoterapias direcionadas pode prevenir ou atenuar a recorrência metastática após infecção viral”, disse o Dr. Aguirre-Guiso.

Dois estudos populacionais também confirmam o risco para os humanos

A pandemia de COVID-19 proporcionou uma oportunidade única para estudar o impacto dos vírus respiratórios (neste caso, o SARS-CoV-2) na progressão do câncer. A equipe analisou dois grandes conjuntos de dados e encontrou suporte para sua hipótese: infecções respiratórias em pacientes em remissão estão associadas à progressão metastática.

O primeiro estudo utilizou o UK Biobank, uma coorte populacional com mais de 500.000 participantes, alguns dos quais já haviam sido diagnosticados com câncer antes da pandemia. Pesquisadores da Universidade de Utrecht e do Imperial College London analisaram se a infecção por COVID-19 aumentava o risco de morte por câncer nessas pessoas. Eles se concentraram em sobreviventes de câncer que haviam sido diagnosticados pelo menos cinco anos antes da pandemia, o que significa que provavelmente estavam em remissão. Destes, 487 pessoas testaram positivo para COVID-19 e foram pareadas com 4.350 controles que testaram negativo.

Após excluir pacientes que morreram de COVID-19, os pesquisadores descobriram que pacientes com câncer que tinham COVID-19 tinham quase duas vezes mais probabilidade de morrer de câncer do que aqueles que não tinham COVID-19.

“Esse efeito foi mais pronunciado durante o primeiro ano após a infecção”, disse o Dr. Verheulen. A rápida progressão tumoral em humanos correspondeu ao crescimento drástico de células cancerígenas latentes observado em modelos animais.

Em um segundo estudo populacional utilizando o banco de dados Flatiron Health (EUA), os pesquisadores Junxiao Hu e Dexiang Gao analisaram dados de pacientes com câncer de mama atendidas em 280 clínicas de oncologia. Eles compararam a incidência de metástase pulmonar entre pacientes que não tinham COVID-19 (36.216) e aquelas que tinham (532). Ao longo de 52 meses de acompanhamento, aquelas que tiveram COVID-19 apresentaram um risco quase 50% maior de desenvolver metástases pulmonares do que pacientes com o mesmo diagnóstico sem COVID-19.

“Nossas descobertas sugerem que sobreviventes de câncer podem ter um risco aumentado de recidiva com metástase após infecções virais respiratórias comuns”, disse o Dr. Verheulen. “É importante observar que nosso estudo foi realizado antes da disponibilidade das vacinas contra a COVID-19.”

“Ao compreender os mecanismos subjacentes, buscaremos desenvolver intervenções que possam limitar o risco de progressão metastática em sobreviventes de câncer que tiveram infecções virais respiratórias”, disse o Dr. DeGregori. “Também planejamos expandir nossos estudos — tanto em modelos animais quanto por meio da análise de dados clínicos — para outros tipos de câncer e outros órgãos afetados por metástases. As infecções virais respiratórias vieram para ficar, por isso precisamos entender suas consequências a longo prazo.”