As mesmas células que protegem o cérebro podem desempenhar um papel fundamental no acidente vascular cerebral e na doença de Alzheimer

A saúde do cérebro depende de mais do que apenas seus neurônios. Uma rede complexa de vasos sanguíneos e células imunológicas atua como guardiões devotados do cérebro – eles controlam o que entra, eliminam resíduos e o protegem de ameaças, formando a barreira hematoencefálica.

Um novo estudo realizado por pesquisadores dos Institutos Gladstone e da Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF) mostra que muitos fatores de risco genéticos para doenças neurológicas, como Alzheimer e derrame, atuam nessas células protetoras.

“Ao estudar doenças que afetam o cérebro, a maioria das pesquisas tem se concentrado nos neurônios cerebrais”, disse Andrew C. Yang, PhD, pesquisador do Instituto Gladstone e autor sênior do novo estudo. “Espero que nossas descobertas despertem maior interesse nas células que formam os limites do cérebro, visto que elas podem desempenhar um papel fundamental em doenças como o Alzheimer.”

As descobertas, publicadas na revista Neuron, abordam uma questão de longa data sobre onde o risco genético começa e sugerem que uma vulnerabilidade no sistema de defesa do cérebro pode ser um gatilho chave para a doença.

Mapeando os defensores do cérebro

Ao longo dos anos, estudos genéticos em larga escala associaram dezenas de variantes de DNA a um risco aumentado de doenças neurológicas, como Alzheimer, Parkinson ou esclerose múltipla.

Mas um grande mistério permanece: mais de 90% dessas variantes não estão localizadas nos genes em si, mas em regiões circundantes do DNA que não codificam proteínas, anteriormente erroneamente chamadas de "DNA lixo". Essas regiões atuam como reguladores complexos que ligam ou desligam genes.

Até agora, os cientistas não tinham um mapa completo de exatamente quais reguladores controlam quais genes e em quais células cerebrais eles atuam, o que os impediu de passar de descobertas genéticas para novos tratamentos.

A nova tecnologia fornece respostas

A barreira hematoencefálica é a primeira linha de defesa do cérebro. É uma barreira celular formada por células dos vasos sanguíneos, células imunológicas e outras células de suporte que controlam cuidadosamente o acesso ao cérebro.

Mas essas células importantes têm sido difíceis de estudar, mesmo com as técnicas genéticas mais poderosas. Para superar isso, a equipe de Gladstone desenvolveu uma tecnologia chamada MultiVINE-seq, que permite isolar delicadamente células vasculares e imunológicas do tecido cerebral humano post-mortem.

A tecnologia permitiu, pela primeira vez, mapear simultaneamente duas camadas de informação: atividade genética e padrões de acesso à cromatina (configurações reguladoras) em cada célula. Os cientistas estudaram 30 amostras de cérebro de pessoas com e sem doenças neurológicas, obtendo uma visão detalhada de como as variantes de risco genético atuam em diferentes tipos de células cerebrais.

Juntamente com os pesquisadores Ryan Corses e Katie Pollard, os autores principais Madigan Reid e Shreya Menon combinaram seu atlas unicelular com dados genéticos em larga escala sobre Alzheimer, AVC e outras doenças cerebrais. Isso permitiu que eles identificassem onde variantes associadas à doença estão ativas — e muitas delas foram encontradas ativas em células vasculares e imunológicas, não em neurônios.

“Sabíamos que essas variantes genéticas aumentavam o risco de doenças, mas não sabíamos onde ou como elas atuavam no contexto das células da barreira cerebral”, diz Reid. “Nosso estudo mostra que muitas delas funcionam especificamente nos vasos sanguíneos e nas células imunológicas do cérebro.”

Doenças diferentes - distúrbios diferentes

Uma das descobertas mais impressionantes do estudo é que os fatores de risco genéticos afetam o sistema de barreira cerebral de maneiras fundamentalmente diferentes, dependendo da doença.

“Ficamos surpresos ao ver que os fatores genéticos que causam o AVC e a doença de Alzheimer tiveram efeitos tão diferentes, embora ambas as doenças afetem os vasos sanguíneos do cérebro”, diz Reid. “Isso sugere que os mecanismos são de fato diferentes: enfraquecimento estrutural dos vasos no AVC e comprometimento da sinalização imunológica no Alzheimer.”

No AVC, as variantes genéticas afetam principalmente os genes que controlam a integridade estrutural dos vasos sanguíneos, potencialmente enfraquecendo-os. Já no Alzheimer, elas estimulam os genes que regulam a atividade imunológica, sugerindo que o aumento da inflamação, e não o enfraquecimento dos vasos sanguíneos, é o fator-chave.

Entre as variantes associadas ao Alzheimer, uma se destacou — uma variante comum próxima ao gene PTK2B, presente em mais de um terço da população. Ela era mais ativa nas células T, um tipo de célula imune. A variante aumenta a expressão gênica, o que pode estimular as células T a se ativarem e entrarem no cérebro, levando à hiperativação do sistema imunológico. A equipe encontrou essas células T "sobrecarregadas" perto das placas amiloides, os aglomerados de proteínas característicos do Alzheimer.

“Os cientistas ainda debatem o papel das células T e de outros componentes do sistema imunológico na doença de Alzheimer”, diz Young. “Aqui, apresentamos evidências genéticas em humanos de que um fator de risco comum para Alzheimer pode atuar por meio das células T.”

Curiosamente, a PTK2B já é um alvo conhecido para fármacos, e fármacos que inibem sua atividade já estão em ensaios clínicos para o câncer. O novo estudo abre a possibilidade de explorar se tais fármacos poderiam ser reaproveitados para a doença de Alzheimer.

A importância da localização

Os resultados de um estudo das "células defensoras" do cérebro abrem duas novas possibilidades para protegê-lo.

Como essas células se situam em uma junção crítica entre o cérebro e o corpo, elas estão constantemente expostas a fatores ambientais e de estilo de vida que podem interagir com a predisposição genética e promover doenças. Sua localização também as torna um alvo promissor para terapias, pois permite que medicamentos fortaleçam as defesas do cérebro de fora, sem a necessidade de atravessar a complexa barreira hematoencefálica.

“Este trabalho traz as células vasculares e imunológicas do cérebro para o primeiro plano”, diz Young. “Dada sua posição e papel únicos na conexão do cérebro com o corpo e o mundo exterior, nosso trabalho pode levar a novos alvos farmacológicos e estratégias de prevenção mais acessíveis que protejam o cérebro de fora para dentro.”