Mitocôndrias, imunidade e esporte: um novo alvo para combater a obesidade relacionada à idade

Cientistas do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dos EUA (NHLBI, NIH) — Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang e Paul Hwang — publicaram uma revisão naTrends in Endocrinology & Metabolism na qual resumem as evidências do papel fundamental da sinalização imune inata mitocondrial na forma como o músculo esquelético se adapta ao exercício e adquire resistência metabólica à obesidade e ao envelhecimento.

Problema

Tradicionalmente, a resposta inflamatória após o exercício físico tem sido considerada um "efeito colateral" dos microdanos musculares. Mas evidências crescentes sugerem que uma resposta imunológica controlada é importante para a reconstrução dos programas metabólicos musculares — ela reduz os estoques de gordura, melhora a sensibilidade à insulina e fortalece a resistência celular ao estresse.

A estrutura principal do cGAS–STING–NF-κB

1. Diminuição de CHCHD4 e TRIAP1

   • Com exercícios regulares, os níveis de duas proteínas, CHCHD4 e TRIAP1, envolvidas na homeostase mitocondrial, diminuem nas mitocôndrias do músculo esquelético.

2. Ativação de cGAS–STING

   • A deficiência dessas proteínas resulta no “vazamento” de DNA mitocondrial para o citosol, onde é reconhecido pelo sensor cGAS (GMP-AMP sintase cíclico).

   • O CGAS gera o segundo mensageiro cGAMP, que ativa o adaptador STING no retículo endoplasmático.

3. Inclusão da via NF-κB

   • A cascata de cinase dependente de STING ativa o fator de transcrição NF-κB, que regula a expressão de genes responsáveis pela biogênese mitocondrial, angiogênese e proteção antioxidante.

Efeitos biológicos

• Adaptação ao treinamento

  • A formação de novas mitocôndrias e redes capilares é estimulada, e a capacidade aeróbica dos músculos é melhorada.

• Resistência metabólica

  • Camundongos mutantes com haploinsuficiência de CHCHD4 foram protegidos da obesidade na terceira idade, apesar de uma dieta rica em calorias.

• Resiliência celular

  • Os genes ativados de enzimas antioxidantes e chaperonas (Hsp70, MnSOD) aumentam a resistência ao estresse oxidativo e térmico.

Declarações dos autores

"Somos os primeiros a reunir evidências de que os sensores mitocondriais da imunidade inata não apenas medeiam a inflamação, mas também impulsionam adaptações metabólicas importantes ao exercício", diz Jin Ma.

"Ter como alvo a via cGAS–STING no músculo é um caminho promissor para o desenvolvimento de um 'exercício molecular' que pode proporcionar alguns dos benefícios do exercício a pacientes incapazes de se exercitar", acrescenta Paul Hwang.

Perspectivas de radiodifusão

1. Mimetizadores de condicionamento físico: agonistas de STING de pequenas moléculas ou modificadores CHCHD4/TRIAP1 podem imitar os efeitos do exercício.
2. Terapia para doenças metabólicas. A estimulação deste eixo pode se tornar uma nova estratégia para obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e sarcopenia em idosos.
3. Recuperação aprimorada. O fortalecimento da resiliência mitocondrial acelerará a reabilitação após lesões e cirurgias.

Este estudo destaca a natureza dupla das mitocôndrias e da imunidade inata: além de proteger contra patógenos, elas são centros de sinalização que ligam a atividade física à saúde metabólica e à resiliência ao estresse.