Acondroplasia

Existem muitas doenças congênitas raras, e uma delas é uma violação do crescimento ósseo - acondroplasia, que leva à baixa estatura desproporcional grave.

Na seção sobre anomalias do desenvolvimento da CID-10, o código para este tipo de displasia osteocondral hereditária com defeitos de crescimento dos ossos tubulares e da coluna é Q77.4 [ 1 ]

Epidemiologia

Em relação à prevalência da acondroplasia, os dados estatísticos de vários estudos são ambíguos. Alguns afirmam que essa anomalia ocorre em um recém-nascido em cada 10 mil, outros em um em cada 26-28 mil e outros ainda em 4-15 casos em cada 100 mil. [ 2 ]

Há também informações de que quando o pai tem mais de 50 anos, a incidência de acondroplasia em crianças é de um caso para cada 1.875 recém-nascidos.

Causas acondroplasia

A causa da acondroplasia é uma violação da osteogênese, em particular, um dos tipos de ossificação intrauterina das diáfises dos ossos tubulares do esqueleto - a ossificação endocondral, durante a qual a cartilagem é modificada em tecido ósseo. Para mais detalhes, consulte Desenvolvimento e crescimento ósseo.

A interrupção da ossificação dos ossos longos, ou seja, a acondroplasia fetal, ocorre devido a mutações no gene da tirosina quinase de membrana - receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3 no cromossomo 4p16.3), que afeta o crescimento e a diferenciação celular. A presença de mutações no FGFR3 está associada à instabilidade genética e a alterações no número de cromossomos (aneuploidia).

A acondroplasia é transmitida à criança como uma característica autossômica dominante, ou seja, ela recebe uma cópia do gene mutante (que é dominante) e um gene normal em um par de cromossomos não sexuais (autossômicos). Assim, o tipo de herança desse defeito é autossômico dominante, e a anomalia pode se manifestar em 50% dos descendentes quando uma combinação de alelos desse gene (genótipo) é cruzada.

Além disso, as mutações podem ser esporádicas e, como mostra a prática, em 80% dos casos, crianças com acondroplasia nascem de pais de altura normal.

Fatores de risco

Os principais fatores de risco para o nascimento de crianças com acondroplasia são hereditários. Se um dos pais apresentar essa anomalia, a probabilidade de ter um filho doente é estimada em 50%; se ambos os pais apresentarem essa anomalia, a probabilidade também é de 50%, mas com um risco de 25% de acondroplasia homozigótica, levando à morte antes do nascimento ou na primeira infância.

Com a idade do pai (próximo aos 40 anos ou mais), o risco de uma nova mutação (mutação de novo) do gene FGFR3 aumenta.

Patogênese

Explicando a patogênese da acondroplasia, especialistas enfatizam a importância da proteína tirosina quinase transmembrana (codificada pelo gene FGFR3) na regulação da divisão, diferenciação e apoptose das células do tecido cartilaginoso das placas de crescimento - condrócitos, bem como no desenvolvimento normal do esqueleto - osteogênese e mineralização do tecido ósseo.

Durante o desenvolvimento embrionário, na presença de uma mutação genética, os receptores do fator de crescimento de fibroblastos 3 tornam-se mais ativos. O aumento de suas funções interrompe a transmissão de sinais celulares e a interação da parte extracelular dessa proteína com os polipeptídeos dos fatores de crescimento de fibroblastos (FGF). Como resultado, ocorre uma falha: a fase de proliferação das células da cartilagem torna-se mais curta e sua diferenciação começa mais cedo do que o esperado. Tudo isso leva à formação e fusão inadequadas dos ossos do crânio e à displasia esquelética – uma diminuição dos ossos longos, acompanhada de baixa estatura acentuada ou nanismo.

E dois terços dos casos de nanismo estão associados à acondroplasia.

Sintomas acondroplasia

O crescimento ósseo anormal causa sintomas clínicos de acondroplasia, como:

• baixa estatura pronunciada (nanismo desproporcional) com altura média adulta de 123-134 cm;
• encurtamento das partes proximais dos membros inferiores e superiores com tamanho do tronco relativamente normal;
• dedos das mãos e dos pés encurtados;
• cabeça aumentada (macro ou megalocefalia); [ 3 ]
• características faciais específicas na forma de uma testa proeminente e hipoplasia da parte média do rosto - uma ponte nasal afundada.
• Junção craniocervical estreita. Alguns bebês com acondroplasia morrem no primeiro ano de vida devido a complicações relacionadas à junção craniocervical; estudos populacionais sugerem que esse risco excessivo de morte pode chegar a 7,5% sem avaliação e intervenção.[ 4 ]
• A disfunção do ouvido médio é frequentemente um problema [ 5 ] e, se não for tratada adequadamente, pode levar à perda auditiva condutiva grave o suficiente para interferir no desenvolvimento da fala. Mais da metade das crianças precisará de um tubo de equalização de pressão. [ 6 ] No geral, cerca de 40% das pessoas com acondroplasia apresentam perda auditiva funcionalmente significativa. O desenvolvimento da linguagem expressiva também costuma ser atrasado, embora a força da relação entre perda auditiva e problemas de linguagem expressiva seja questionável.
• A arqueação da tíbia é muito comum em pessoas com acondroplasia. Mais de 90% dos adultos não tratados apresentam algum grau de arqueamento.[ 7 ] "Arqueamento" é, na verdade, uma deformidade complexa resultante de uma combinação de inclinação lateral, torção interna da tíbia e instabilidade dinâmica do joelho.[ 8 ]

Bebês com acondroplasia são caracterizados por hipotonia muscular, devido à qual começam a aprender habilidades motoras e a andar mais tarde. A inteligência e as habilidades cognitivas não são afetadas por esse defeito de desenvolvimento. [ 9 ], [ 10 ]

Consequências e complicações

Este tipo de displasia osteocondral hereditária é caracterizada pelas seguintes complicações e consequências:

• infecções de ouvido recorrentes;
• apneia obstrutiva do sono;
• hidrocefalia;
• má oclusão e dentes tortos:
• deformação das pernas (varo ou valgo) com alteração da marcha;
• lordose hipertrofiada da coluna lombar ou sua curvatura (cifose toracolombar ou escoliose lombar) - com dor nas costas ao caminhar;
• dor nas articulações (devido ao posicionamento incorreto dos ossos ou compressão das raízes nervosas);
• Estenose espinhal e compressão da medula espinhal; A queixa médica mais comum na idade adulta é a estenose espinhal sintomática envolvendo L1-L4. Os sintomas variam de claudicação intermitente e reversível induzida por exercício a disfunção grave e irreversível das pernas e retenção urinária. [ 11 ] A claudicação e a estenose podem causar sintomas sensoriais (dormência, dor, peso) e motores (fraqueza, tropeços, resistência limitada à caminhada). A claudicação vascular resulta do inchaço dos vasos sanguíneos após ficar em pé e caminhar e é completamente reversível com repouso. A estenose espinhal é a lesão real da medula espinhal ou raiz nervosa pelo osso estenótico do canal espinhal, e os sintomas são irreversíveis. Os sintomas localizados em um dermátomo específico podem resultar da estenose de forames específicos da raiz nervosa.
• uma redução na parede torácica com crescimento pulmonar limitado e função pulmonar diminuída (falta de ar grave). Na infância, um pequeno grupo de pessoas com acondroplasia apresenta problemas pulmonares restritivos. Mamas pequenas e aumento da complacência torácica combinam-se para resultar em capacidade pulmonar reduzida e doença pulmonar restritiva [ 12 ]

Outros problemas ortopédicos

• Fraqueza articular. A maioria das articulações apresenta hipermobilidade na infância. Geralmente, isso tem pouco efeito, exceto pela instabilidade do joelho em algumas pessoas.
• Menisco lateral discóide: esta anormalidade estrutural recentemente identificada pode levar à dor crônica no joelho em algumas pessoas.[ 13 ]
• Artrite: A ativação constitutiva do FGFR-3, como na acondroplasia, pode proteger contra o desenvolvimento de artrite.[ 14 ]
• A acantose nigricans é observada em aproximadamente 10% das pessoas com acondroplasia.[ 15 ] Nessa população, não reflete hiperinsulinemia ou malignidade.

A acondroplasia homozigótica causada por variantes patogênicas bialélicas no nucleotídeo 1138 do FGFR3 é uma doença grave com achados radiológicos qualitativamente diferentes daqueles observados na acondroplasia. A morte precoce resulta de insuficiência respiratória devido a uma parede torácica estreita e déficits neurológicos devido à estenose cervicomedular [Hall 1988].

Diagnósticos acondroplasia

Na maioria dos pacientes, o diagnóstico de acondroplasia é feito com base em sinais clínicos característicos e achados radiográficos. Em lactentes ou na ausência de alguns sintomas, testes genéticos, como a análise do cariótipo, são usados para fazer um diagnóstico definitivo.[ 16 ]

Ao realizar o diagnóstico pré-natal pelo método da genética molecular, podem ser realizadas análises do líquido amniótico ou de uma amostra de vilo corial.

Sinais de acondroplasia na ultrassonografia do feto - encurtamento dos membros e características faciais típicas - são visualizados após 22 semanas de gestação.

O diagnóstico instrumental também inclui radiografia do esqueleto ou ultrassonografia dos ossos. A radiografia confirma o diagnóstico com base em dados como crânio grande com forame occipital estreito e base relativamente pequena; ossos tubulares curtos e costelas encurtadas; corpos vertebrais curtos e achatados; canal vertebral estreito e tamanho reduzido das asas ilíacas.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial com nanismo hipofisário, displasia espondiloepifisária e diastrófica congênita, hipocondroplasia, síndromes de Shereshevsky-Turner e Noonan e pseudoacondroplasia é necessário. Assim, a diferença entre pseudoacondroplasia e acondroplasia é que, em pacientes com nanismo e pseudoacondroplasia, o tamanho da cabeça e as características faciais são normais.

Tratamento acondroplasia

Recomendações para o tratamento de crianças com acondroplasia foram delineadas pelo Comitê de Genética da Academia Americana de Pediatria. Essas recomendações visam orientar e não substituir a tomada de decisão individual. Uma revisão recente [Pauli & Botto 2020] também inclui diretrizes. Existem clínicas especializadas no tratamento da displasia esquelética; suas recomendações podem diferir ligeiramente destas recomendações gerais.

As recomendações incluem (mas não estão limitadas a) o seguinte.

Hidrocefalia. Se surgirem sinais ou sintomas de aumento da pressão intracraniana (por exemplo, crescimento acelerado da cabeça, fontanela protuberante persistente, dilatação perceptível das veias superficiais da face, irritabilidade, vômitos, alterações na visão, dor de cabeça), é necessário encaminhamento para um neurocirurgião.

A etiologia presumida da hidrocefalia na acondroplasia é o aumento da pressão venosa intracraniana devido à estenose do forame jugular. Portanto, o tratamento padrão tem sido a derivação ventrículo-peritoneal. No entanto, a terceiro-ventriculostomia endoscópica pode ser benéfica em alguns indivíduos,[ 17 ] o que implica que outros mecanismos, como a obstrução da saída do quarto ventrículo devido à estenose craniocervical, podem estar envolvidos.[ 18 ]

Estenose da junção craniocervical. Melhores preditores da necessidade de descompressão suboccipital:

• Hiperreflexia ou clônus das extremidades inferiores
• Hipopneia central na polissonografia
• Redução no tamanho do forame magno conforme determinado pela tomografia computadorizada da junção craniocervical e comparado com as normas para crianças com acondroplasia.[ 19 ]
• Evidências de compressão da medula espinhal e/ou anormalidades do sinal ponderado em T2 foram recentemente sugeridas como outro fator a ser considerado ao decidir operar.

Se houver sinais claros de compressão sintomática, deve-se encaminhar urgentemente a um neurocirurgião pediátrico para cirurgia de descompressão. [ 20 ]

O tratamento da apneia obstrutiva do sono pode incluir:

• Adenotonsilectomia
• Pressão positiva nas vias aéreas
• Traqueostomia em casos extremos
• Perda de peso

Essas intervenções podem resultar em melhora nos distúrbios do sono e alguma melhora na função neurológica.[ 21 ]

Em casos raros em que a obstrução é grave o suficiente para exigir traqueostomia, a cirurgia de avanço da face média tem sido usada para aliviar a obstrução das vias aéreas superiores.[ 22 ]

Disfunção do ouvido médio. Infecções frequentes do ouvido médio, secreção persistente no ouvido médio e perda auditiva subsequente devem ser tratadas agressivamente quando necessário. Tubos de longa permanência são recomendados, pois geralmente são necessários até os sete ou oito anos de idade.[ 23 ]

Quando surgem problemas em qualquer idade, é recomendável usar métodos de tratamento adequados.

Baixa estatura. Vários estudos avaliaram a terapia com hormônio do crescimento (GH) como um possível tratamento para acondroplasia de baixa estatura.[ 24 ]

No geral, essas e outras séries mostram uma aceleração inicial do crescimento, mas o efeito diminui com o tempo.

Em média, você pode esperar um aumento na altura adulta de apenas cerca de 3 cm.

O alongamento prolongado dos membros usando várias técnicas continua sendo uma opção para alguns. Ganhos de altura de até 30-35 cm podem ser alcançados. [ 25 ] As complicações são comuns e podem ser graves.

Enquanto alguns defendem a realização desses procedimentos entre seis e oito anos de idade, muitos pediatras, geneticistas clínicos e especialistas em ética defendem adiar tal cirurgia até que o jovem seja capaz de participar da tomada de uma decisão informada.

Pelo menos na América do Norte, apenas uma pequena proporção de indivíduos afetados opta por se submeter ao alongamento avançado de membros. O Conselho Consultivo Médico da Little People of America emitiu uma declaração sobre o uso do alongamento avançado de membros.

Obesidade: As medidas para prevenir a obesidade devem começar na primeira infância. Os tratamentos padrão para obesidade devem ser eficazes em pessoas com acondroplasia, embora as necessidades calóricas sejam menores. [ 26 ]

Gráficos de peso padrão e de peso para altura específicos para acondroplasia devem ser usados para acompanhar o progresso. É importante observar que essas curvas não são curvas de peso para altura perfeitas; elas foram derivadas de milhares de pontos de dados de pessoas com acondroplasia.

Os padrões do índice de massa corporal (IMC) foram desenvolvidos para crianças com 16 anos ou menos. [ 27 ] O IMC não é padronizado para adultos com acondroplasia; as comparações com as curvas do IMC para a altura média darão resultados enganosos. [ 28 ]

Deformidade em varo. Recomenda-se acompanhamento ortopédico anual por um profissional familiarizado com acondroplasia ou por um cirurgião ortopédico. Critérios para intervenção cirúrgica foram publicados.[ 29 ]

A presença de curvatura sintomática progressiva requer encaminhamento a um ortopedista. A deformidade em varo assintomática em si geralmente não requer correção cirúrgica. Diversas intervenções podem ser escolhidas (por exemplo, crescimento guiado com oito placas, osteotomia em valgo e osteotomia derrotacional). Não há estudos controlados comparando os resultados das opções de tratamento.

Cifose. Bebês com acondroplasia frequentemente desenvolvem cifose flexível. Existe um protocolo disponível para ajudar a prevenir o desenvolvimento de cifose angular fixa, que inclui evitar carrinhos flexíveis, balanços e carregadores de bebê. Recomenda-se evitar sentar sem apoio; sempre aplique contrapressão nas costas ao segurar o bebê.

• A cifose melhora significativamente ou desaparece na maioria das crianças após a adoção de uma postura ortógrada e o início da caminhada. [ 30 ]
• Em crianças que não apresentam remissão espontânea após aumentar a força do tronco e começar a andar, o uso de órtese geralmente é suficiente para evitar a persistência da cifose toracolombar.[ 31 ]
• Se a cifose grave persistir, pode ser necessária uma cirurgia na coluna para prevenir complicações neurológicas.[ 32 ]

Estenose espinhal: se ocorrerem sinais e/ou sintomas graves de estenose espinhal, é necessário encaminhamento urgente a um especialista cirúrgico.

Laminectomia estendida e ampla são geralmente recomendadas. A relevância do procedimento depende do nível (por exemplo, torácico ou lombar) e do grau de estenose. Os pacientes apresentaram melhores resultados e melhor função quanto mais cedo foram submetidos à cirurgia após o início dos sintomas [ 33 ].

Imunizações: Nada sobre a acondroplasia impede todas as imunizações de rotina. Dado o risco respiratório aumentado, as vacinas DTP, pneumocócica e influenza são especialmente importantes.

Necessidades Adaptativas: Devido à baixa estatura, modificações no ambiente podem ser necessárias. Na escola, isso pode incluir bancos, interruptores de luz mais baixos, vasos sanitários com altura adequada ou outros meios de acessibilidade, carteiras mais baixas e apoios para os pés em frente às cadeiras. Todas as crianças devem ser capazes de sair do prédio independentemente em caso de emergência. Mãos pequenas e tendões fracos podem dificultar a coordenação motora fina. Adaptações adequadas incluem o uso de um teclado menor, canetas com peso e superfícies de escrita mais lisas. A maioria das crianças deve ter um PEI ou plano 504.

Extensões de pedal são quase sempre necessárias para pedalar. Modificações na estação de trabalho, como mesas mais baixas, teclados menores, degraus e acesso ao banheiro, também podem ser necessárias.

Socialização: Devido à baixa estatura muito perceptível associada à acondroplasia, os indivíduos afetados e suas famílias podem ter dificuldade de socialização e adaptação à escola.

Grupos de apoio como o Little People of America, Inc (LPA) podem ajudar as famílias a lidar com essas questões por meio de apoio de colegas, exemplo pessoal e programas de conscientização social.

Informações sobre emprego, educação, direitos das pessoas com deficiência, adoção de crianças baixas, questões médicas, roupas adequadas, dispositivos adaptativos e criação de filhos estão disponíveis por meio de um boletim informativo nacional, seminários e workshops.

Não há medicamento ou tratamento não medicamentoso que possa curar esse defeito congênito.

A fisioterapia é a mais comumente usada; o tratamento também pode ser necessário para hidrocefalia (por derivação ou ventriculostomia endoscópica), obesidade, [ 34 ] apneia, [ 35 ] infecção do ouvido médio ou estenose espinhal.

Em algumas clínicas, depois que a criança atinge de cinco a sete anos de idade, eles realizam tratamento cirúrgico: alongamento dos ossos das canelas, coxas e até mesmo dos ombros ou correção da deformidade - com a ajuda de operações e dispositivos ortopédicos especiais - em três a quatro etapas, cada uma com duração de até 6 a 12 meses.

Terapia sob investigação

A administração de um análogo do peptídeo natriurético tipo C está passando por ensaios clínicos. Os resultados iniciais mostraram que ele é bem tolerado e resulta em um aumento na velocidade de crescimento em relação ao valor basal em crianças com acondroplasia ( local do ensaio ). [ 36 ] O peptídeo natriurético tipo C conjugado também está atualmente passando por ensaios clínicos. [ 37 ] Outras considerações incluem a inibição da tirosina quinase [ 38 ], a meclizina [ 39 ] e um chamariz de FGFR3 humano recombinante solúvel. [ 40 ]

Pesquise em clinicaltrials.gov nos EUA e no Registro de Ensaios Clínicos da UE na Europa para obter informações sobre ensaios clínicos para uma ampla gama de doenças e condições.

Prevenção

A única medida preventiva é o diagnóstico pré-natal de doenças congênitas. [ 41 ], [ 42 ]

Previsão

Quanto tempo vivem as pessoas com acondroplasia? Cerca de 10 anos a menos que a expectativa média de vida.

Como alterações patológicas no tecido ósseo e nas articulações levam a limitações no autocuidado e na mobilidade, crianças com esse diagnóstico recebem o status de deficientes. A longo prazo, a maioria dos pacientes tem um prognóstico normal, mas com a idade, há um risco aumentado de doenças cardíacas. [ 43 ]