Alexan

Alexan é um medicamento antineoplásico que tem atividade citotóxica, afetando uma variedade de formas celulares no estágio S.

O medicamento contém um elemento chamado citarabina; ele está envolvido em processos metabólicos intracelulares, durante os quais um derivado com atividade terapêutica é formado a partir dele – citarabina-5-trifosfato (também chamado de ara-CTP).

O componente citarabina pertence ao subgrupo dos antimetabólitos, que são antagonistas da pirimidina.

Indicações Alexana

É usado para atingir a remissão e mantê-la em pessoas com leucemia não linfoblástica na fase ativa.

Além disso, é prescrito para outras formas de leucemia, incluindo leucemia mieloblástica na fase crônica (durante a crise blástica), bem como na fase ativa da leucemia linfocítica.

Pode ser usado para o tratamento e prevenção de meningite leucêmica (o medicamento deve ser administrado por via intratecal) – é realizada monoterapia ou são utilizados regimes combinados.

Deve-se levar em consideração que a remissão obtida após a administração de citarabina é de curta duração, a menos que procedimentos de manutenção sejam realizados.

Em grandes doses, o medicamento é prescrito para leucemia, em cujo contexto há alta probabilidade de complicações, recidiva da leucemia na fase ativa e leucemia refratária.

Pode ser prescrito em combinação para crianças com LNH.

A citarabina é usada no tratamento de vários tipos de tumores; uma resposta positiva foi observada em alguns pacientes com tumores sólidos.

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Forma de liberação

O componente terapêutico é liberado na forma de líquido para injeção e infusão, em frascos de vidro (com capacidade para 20 mg/ml: 5 ml e para 50 mg/ml: 10, 20 ou 40 ml). A caixa contém 1 frasco.

Farmacodinâmica

O efeito medicinal tem uma forma específica de fase – sua implementação ocorre exclusivamente na fase S do ciclo celular. O princípio da atividade medicinal do ara-CTP não está totalmente definido; em teoria, o efeito citotóxico se desenvolve quando a ação da DNA polimerase é retardada. Ao mesmo tempo, a atividade citotóxica pode estar associada à incorporação de citarabina em moléculas de DNA e RNA.

Em testes, o medicamento demonstrou efeitos citotóxicos contra uma série de culturas de células de mamíferos.

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Farmacocinética

Após administração oral, a citarabina é inativa (porque apresenta baixa absorção e alta taxa de metabolismo). Em caso de injeção intravenosa contínua, níveis praticamente constantes do fármaco são formados no plasma. Após injeções intramusculares ou subcutâneas, os valores de Cmax da citarabina são determinados após 20 a 60 minutos; ao mesmo tempo, após administração intramuscular e subcutânea, os níveis da substância são menores do que os registrados após injeções intravenosas.

Os pacientes apresentam variabilidade interindividual significativa nos valores de citarabina ao usar as mesmas doses (alguns testes sugerem que tais variações podem ser um preditor da eficácia terapêutica - com valores plasmáticos mais altos, a probabilidade de atingir remissão hematológica é maior).

Após injeção intravenosa, o medicamento atravessa mal a BHE, razão pela qual, quando usado em pessoas com neuroleucemia, deve ser administrado por via intratecal.

Sob a influência de nucleotidases, o elemento ativo é transformado em uma variedade ativa dentro da medula óssea saudável, bem como em células leucêmicas blásticas. O derivado ativo é então submetido a processos metabólicos com a formação de componentes inativos (principalmente no tecido hepático e também, em menor grau, no sangue e tecidos). A proporção dos valores de desoxicitidina quinase em relação à citidina desaminase (envolvida no metabolismo da citarabina) é muito importante, pois ajuda a identificar a sensibilidade celular aos fármacos.

Aproximadamente 13% da substância é sintetizada com proteína de soro de leite (dentro de 0,005-1 mg/l).

No caso de infusão de alta velocidade, a excreção do fármaco ocorre em duas fases, com meia-vida inicial de 10 minutos e, posteriormente, de 1 a 3 horas. Cerca de 80% da dose administrada é excretada pelos rins em 24 horas (principalmente na forma de derivados).

A meia-vida do fármaco nos tecidos do sistema nervoso central é de 3-3,5 horas.

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Dosagem e administração

O tratamento é realizado em um hospital, sob a supervisão de um oncologista com experiência anterior em terapias para doenças semelhantes. O medicamento é usado em monoterapia ou em regimes combinados.

Antes do início do tratamento, são realizados testes de função cardíaca e hepática, bem como um exame de sangue quantitativo. Antes de prescrever um medicamento, é necessário ponderar os benefícios em relação à probabilidade de riscos. Durante o ciclo de tratamento, um exame de sangue quantitativo é realizado diariamente, e recomenda-se o registro dos valores séricos de ácido úrico (em caso de hiperuricemia, são tomadas as medidas de suporte necessárias).

Ao usar medicamentos, é necessário selecionar cuidadosamente os solventes (especialmente para injeções intratecais). Ao administrar grandes doses, não é permitido o uso de solventes que contenham conservantes. É necessário administrar uma solução salina de NaCl ou glicose a 5%.

Em caso de infusões de alta velocidade, os pacientes toleram altas doses de Alexan muito bem, em comparação com infusões de baixa velocidade (isso se deve aos processos metabólicos rápidos e à curta exposição no caso de infusão rápida). Em termos clínicos, não foram encontradas vantagens da administração rápida em relação à lenta.

Pode ser administrado por via intravenosa (infusão ou injeção), intratecal ou subcutânea. No caso de injeções subcutâneas, a dose é de 0,02-0,1 g/m², ^dependendo das indicações.

Tamanhos de dosagem para diferentes distúrbios.

Alcançar remissão em caso de leucemia.

Para alcançar a remissão neste caso, é necessário usar um tratamento intermitente ou de longo prazo.

Em caso de ciclo longo, utiliza-se o método de bolus – 2 mg/kg por dia (ciclo de 10 dias). Se não houver resultado (e efeito tóxico), a dose pode ser aumentada para 4 mg/kg por dia – até que a remissão seja alcançada ou surjam sinais de toxicidade.

As infusões são administradas na dose de 0,5-1,0 mg/kg do medicamento por dia (a duração da infusão é de no máximo 24 horas). Após 10 dias, a dose pode ser aumentada para 2 mg/kg; esse tratamento é continuado até que a remissão seja alcançada ou ocorram manifestações tóxicas.

Em caso de interrupção do ciclo, administra-se 3 a 5 mg/kg do medicamento por via intravenosa por dia (5 dias). Após esse período, faz-se uma pausa de 2 a 9 dias e inicia-se um novo ciclo. Com esse esquema, o tratamento é realizado até que a remissão seja alcançada ou a toxicidade se desenvolva.

A medula óssea começa a se recuperar aproximadamente entre o 7º e o 64º dia (em média, isso ocorre até o 28º dia). O volume do medicamento pode ser aumentado se não houver efeito terapêutico e toxicidade. A duração e a frequência dos ciclos são calculadas dependendo do quadro clínico e dos valores da atividade funcional da medula óssea.

Após atingir a remissão, é necessário realizar procedimentos de manutenção - 1-2 injeções intravenosas ou intramusculares por semana em dose única de 1 mg/kg.

Terapia para NHL.

Adultos recebem uma variedade de regimes que incluem vários agentes quimioterápicos diferentes.

Para crianças, também é utilizado um método combinado, que leva em consideração o tipo histológico e a fase do tumor. Somente o médico assistente pode selecionar a dose.

Usando porções grandes.

Se forem necessárias altas doses, a administração é frequentemente feita por infusão intravenosa de 2-3 g/m² ⁽ duração de 1 a 3 horas) em intervalos de 12 horas. O ciclo é de 4 a 6 dias.

Administração intratecal de medicamentos.

O medicamento é usado dessa forma em monoterapia ou em combinação com hidrocortisona e metotrexato. A dose é selecionada levando em consideração o tipo de doença (deve-se levar em consideração que, em caso de destruição focal do sistema nervoso central devido à leucemia, a administração intratecal do medicamento pode ser ineficaz, razão pela qual a radioterapia é recomendada nessas situações).

Em caso de administração intratecal, a faixa de dosagem geralmente varia de 5 a 75 mg/m² ⁽ em média, 30 mg/m² ⁾. Alexan deve ser usado uma vez a cada 4 dias até que os níveis do líquido cefalorraquidiano (LCR) sejam normais. As doses são selecionadas levando-se em consideração o efeito do tratamento anterior, a gravidade dos sintomas e a tolerabilidade do medicamento.

Quando os indicadores melhorarem, a terapia deve ser continuada. Se for necessário diluir o medicamento para injeções intratecais, somente solução salina de NaCl sem conservantes pode ser usada.

Categorias especiais de pacientes em tratamento.

Em caso de problemas com a atividade secretora dos rins ou com o funcionamento do fígado, o medicamento deve ser usado com extrema cautela. Espera-se maior probabilidade de toxicidade nesses pacientes com terapia com altas doses.

Pessoas com mais de 65 anos devem monitorar atentamente sua função sanguínea, pois sua tolerância ao medicamento está prejudicada. Se necessário, medidas de suporte são prescritas, e a terapia com altas doses só é permitida após avaliação de todos os riscos possíveis.

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Uso Alexana durante a gravidez

Caso seja necessário utilizar Alexan no 1º trimestre, devem ser considerados os riscos de complicações no feto e avaliada a conveniência de realizar o tratamento e manter a gravidez atual.

A possibilidade de impacto negativo no feto existe no 2º e 3º trimestres, mas nesses períodos é menos intensa do que no 1º trimestre.

Há informações sobre o nascimento de bebês saudáveis em pacientes que usaram o medicamento durante a gravidez, mas esses recém-nascidos requerem supervisão médica constante.

Tanto mulheres quanto homens devem usar anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento e por seis meses após sua conclusão.

Ao usar citarabina (especialmente em combinação com agentes alquilantes), há risco de supressão das glândulas sexuais e desenvolvimento de amenorreia e azoospermia.

O medicamento não foi testado em mulheres grávidas, mas a citarabina é teratogênica em alguns animais.

Durante os testes, bebês saudáveis nasceram e foram monitorados até completarem 7 anos de idade (a maioria deles estava livre da doença, mas uma das crianças morreu de gastroenterite após 80 dias de nascimento e, além disso, algumas outras tiveram a doença).

Teoricamente, com o uso sistêmico do medicamento no 1º trimestre, podem surgir defeitos nas zonas distais dos membros com sua deformação e, além disso, pode ocorrer deformação das orelhas. Além disso, a administração de citarabina em gestantes pode causar anemia, trombocitopenia, pancitopenia ou leucopenia, bem como eosinofilia, hiperpirexia, sepse, alterações nos valores de EBV, aumento dos valores de IgM e morte em recém-nascidos durante a fase neonatal.

Não há informações sobre a excreção do medicamento no leite materno. Se Alexan for necessário, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.

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Contra-indicações

Alexan não deve ser usado em pessoas que usaram recentemente mielossupressores para tratamento (exceto em situações em que a administração do medicamento é necessária para salvar vidas).

Principais contraindicações:

• trombocitopenia ou leucopenia, bem como anemia de etiologia não maligna (aplasia da medula óssea), exceto em situações em que os medicamentos são administrados de acordo com indicações estritas;
• hipersensibilidade relacionada à citarabina;
• infecções na fase ativa e na fase aguda.

É necessário cuidado ao usar o medicamento nas seguintes situações:

• função hepática ou renal enfraquecida (porque isso aumenta a probabilidade de desenvolver neurotoxicidade);
• contagens elevadas de células blásticas ou tumores grandes (devido à alta probabilidade de hiperuricemia);
• a presença de úlceras (é necessário monitorar constantemente o progresso da doença para detectar prontamente o desenvolvimento de sangramento).

Vacinas vivas não devem ser administradas a pacientes em tratamento com Alexan. Também é proibido dirigir durante o tratamento.

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Efeitos colaterais Alexana

A gravidade dos efeitos adversos e da toxicidade associados à citarabina depende da dose. Frequentemente, os pacientes apresentam supressão da função hematopoiética e efeitos adversos relacionados ao trato gastrointestinal quando tratados com o medicamento.

A introdução de doses terapêuticas pode provocar sardas, pancreatite, sintomas locais e erupções cutâneas. Colite (com detecção de sangue latente) e peritonite foram observadas durante o tratamento complexo.

Além disso, você pode esperar os seguintes efeitos colaterais:

• infecções infecciosas ou invasivas: pneumonia, sepse ou fleuma na área da injeção, com diferentes localizações de danos, provocadas pela atividade de vírus, bactérias, saprófitas e parasitas com fungos (as infecções estão associadas ao enfraquecimento do sistema imunológico durante o tratamento e podem ter baixa intensidade e perigo potencialmente fatal);
• distúrbios sanguíneos: trombocitopenia, granulocitopenia, leucopenia ou reticulocitopenia, bem como anemia, sangramento e megaloblastose;
• distúrbios do sistema cardiovascular: pericardite, arritmia, dor no peito e miocardiopatia;
• Distúrbios do SNC: neurite, tontura ou dores de cabeça. O uso de altas doses pode resultar em disfunção cerebelar e cerebral, que inclui confusão, polineuropatia, nistagmo e convulsões. Tetraplegia ou paraplegia, bem como leucoencefalopatia necrosante, podem ocorrer após o uso intratecal. A probabilidade de neurotoxicidade é maior com o uso intratecal, bem como com a combinação de regimes neurotóxicos e altas doses de citarabina.
• Problemas com a função visual: conjuntivite hemorrágica (com ardor e dor na área dos olhos, fotofobia, deterioração da visão e lacrimejamento) e ceratite. Com a administração intratecal, pode ocorrer perda de visão. Para prevenir a conjuntivite hemorrágica, são utilizados corticoides corticosteroides locais;
• distúrbios respiratórios: SDR (súbita), pneumonia, edema pulmonar, dispneia, dor de garganta e pneumonite intersticial;
• Lesões gastrointestinais: perda de apetite, úlceras na boca ou no esôfago, inflamação das mucosas, estomatite, náuseas, diarreia, úlceras na região anorretal, vômitos, dor na parte inferior do abdômen e disfagia. Podem ocorrer colite necrosante, esofagite, perfuração do trato gastrointestinal, pneumatose intestinal cística, peritonite e vômitos ao administrar líquidos medicinais.
• distúrbios urinários: retenção ou distúrbios urinários, e também insuficiência renal;
• camada subcutânea e epiderme: eritema, úlceras, dermatite bolhosa, urticária, vasculite, ardor e dor na região dos pés e palmas das mãos, alopecia, hiperpigmentação e hidradenite neutrofílica exócrina;
• problemas no sistema hepatobiliar: disfunção hepática, aumento das enzimas hepáticas e icterícia;
• outros sintomas: rabdomiólise, hiperuricemia, artralgia, hipertermia, dor no esterno ou nos músculos e tromboflebite no local da injeção;
• manifestações alérgicas: angioedema ou anafilaxia.

Os efeitos colaterais do medicamento também incluem diminuição dos granulócitos polimorfonucleares e das plaquetas. Se houver redução significativa, o tratamento deve ser suspenso ou descontinuado completamente.

Nos homens, o Alexan pode causar infertilidade incurável, razão pela qual a criopreservação do esperma é necessária antes de iniciar o tratamento.

Desenvolvimento da síndrome da citarabina.

Com esse distúrbio, ocorrem dores musculares e ósseas, fraqueza, hipertermia, conjuntivite e erupções cutâneas maculopapulares. O desenvolvimento da síndrome pode ocorrer de 6 a 12 horas após a injeção. Frequentemente, a síndrome é eliminada com a ajuda de corticoides corticosteroides (GCS). Se a condição melhorar, o tratamento é continuado com uma combinação do medicamento e GCS e, se não houver resultado, a medicação é completamente suspensa.

Manifestações especiais ao administrar grandes doses de medicamentos:

• dano sanguíneo: desenvolvimento de pancitopenia (também grave);
• distúrbios gastrointestinais: abscesso hepático, perfuração intestinal, necrose acompanhada de obstrução intestinal, peritonite, doença hepática com hiperbilirrubinemia e trombose da veia hepática;
• distúrbios visuais: efeito tóxico na córnea;
• problemas com a função cardiovascular: cardiomiopatia fatal;
• Sinais sistêmicos: nistagmo, ataxia, tremor, dificuldade de concentração, disartria e coma.

Overdose

A superdosagem do medicamento suprime a atividade da medula óssea, causando sangramento intenso, lesões neurotóxicas e infecções potencialmente fatais.

A administração intravenosa de 12 infusões (60 minutos cada) em intervalos de 12 horas em uma dose única de 4,5 g/m2 ^causou danos incuráveis e fatais no SNC.

Em caso de intoxicação, é necessário interromper o tratamento e realizar procedimentos de suporte (incluindo transfusão de sangue total ou massa plaquetária e, junto com isso, antibioticoterapia).

Em caso de superdosagem acidental durante o uso intratecal, é realizada drenagem do LCR, acompanhada de administração de troca de NaCl isotônico.

A hemodiálise pode reduzir os níveis séricos de citarabina, mas não há informações sobre a eficácia da diálise no envenenamento por citarabina.

A citarabina não tem antídoto.

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Interações com outras drogas

A citarabina é capaz de aumentar a atividade citotóxica e imunossupressora de medicamentos mielossupressores e oncolíticos, bem como da radioterapia em procedimentos combinados. O complexo método de tratamento pode exigir alterações nas dosagens dos medicamentos.

O medicamento reduz significativamente a eficácia do elemento 5-fluorocitosina. Esses medicamentos não podem ser combinados.

Alexan altera os valores plasmáticos de equilíbrio da digoxina, mas não afeta seus níveis. Recomenda-se a troca para digitoxina durante o uso de citarabina.

Testes in vitro mostram que o medicamento reduz o efeito da gentamicina em infecções por Klebsiella pneumoniae. No caso de tais lesões e da necessidade de citarabina, a opção de alterar a antibioticoterapia deve ser considerada.

O medicamento enfraquece os efeitos da flucitosina.

O medicamento enfraquece a resposta imunológica, o que teoricamente poderia levar a infecções fatais no caso de vacinação com vacinas vivas. Durante o uso de citarabina, apenas vacinas inativadas são permitidas, mas deve-se levar em consideração que sua eficácia é reduzida.

O medicamento não deve ser combinado com outras soluções (exceto substâncias para infusão, que são oferecidas como solventes).

Incompatibilidade física é observada com medicamentos como oxacilina, nafcilina, insulina com 5-fluorouracil, heparina, succinato de metilprednisolona sódica e metotrexato com benzilpenicilina.

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Condições de armazenamento

Alexan deve ser armazenado em temperaturas não superiores a 25°C.

Validade

O Alexan pode ser usado dentro de um período de 2 anos a partir da data de fabricação do medicamento.

Se for utilizado um solvente (5% de glicose ou NaCl isotônico), a estabilidade do fármaco é mantida por 4 dias (a 2-8°C) ou 24 horas (a 10-25°C).

O líquido mantém a pureza microbiológica por 24 horas (temperatura de 2-8°C) ou 12 horas (temperatura de 10-25°C).

Aplicação para crianças

Não há informações precisas sobre a segurança da administração do medicamento em pediatria. Há informações sobre a ocorrência de paralisia ascendente tardia de forma progressiva em crianças com leucemia mielocítica que receberam os medicamentos em combinação, o que acabou levando à morte.

Análogos

Análogos do medicamento são os medicamentos Citarabina e Citosar com Citastadina.

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