Cancro da próstata refratário às hormonas - Tratamento

O câncer de próstata refratário a hormônios é uma doença heterogênea que inclui vários subgrupos de pacientes com diferentes expectativas médias de vida.

Expectativa de vida aproximada de pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios dependendo do quadro clínico

Quadro clínico	Expectativa de vida estimada do paciente
Elevação assintomática do PSA
Sem metástases Metástases mínimas Um grande número de metástases	24-27 meses 16-18 meses 9-12 meses
Aumento sintomático do PSA
Metástases mínimas Um grande número de metástases	14-16 meses 9-12 meses

Um grande número de termos tem sido utilizado para definir o câncer de próstata que progride após um tratamento inicialmente eficaz. No entanto, é necessário distinguir o câncer de próstata independente de andrógenos, mas sensível a hormônios, do câncer de próstata verdadeiramente refratário a hormônios. No primeiro caso, manipulações hormonais secundárias (suspensão de antiandrogênios, estrogênios e glicocorticoides) geralmente têm um efeito diferente.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Critérios para câncer de próstata refratário a hormônios

• Nível de castração de testosterona no soro.
• Dois ou mais resultados com nível de PSA 50% acima do nadir em três testes consecutivos com intervalo de 2 semanas.
• Descontinuação de antiandrogênios por pelo menos 4 semanas (necessário para confirmar o diagnóstico de câncer de próstata refratário a hormônios).
• Aumento do PSA apesar da manipulação hormonal secundária (necessário para confirmar o diagnóstico de câncer de próstata refratário a hormônios).
• Progressão de metástases em ossos ou tecidos moles.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Avaliação da eficácia do tratamento de pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios

Embora não haja um entendimento completo de como o tratamento afeta os níveis de PSA, este marcador é um dos principais preditores da sobrevida do paciente. Os níveis de PSA devem ser avaliados em conjunto com dados clínicos.

Assim, uma diminuição a longo prazo (até 8 semanas) na quantidade de PSA em mais de 50% durante o tratamento, como regra, predetermina uma expectativa de vida significativamente maior para os pacientes.

Em pacientes com lesões ósseas metastáticas sintomáticas, a diminuição da intensidade da dor ou seu desaparecimento completo podem servir de parâmetros para avaliar a eficácia do tratamento.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Bloqueio androgênico em pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios

A progressão do câncer de próstata durante a castração significa a transição da doença para uma forma refratária aos andrógenos. No entanto, antes de estabelecer este diagnóstico, é necessário garantir que o nível de testosterona no sangue corresponda ao nível de castração (inferior a 50 ng/dl).

Apesar da transição do câncer de próstata para uma forma refratária a hormônios, o bloqueio androgênico deve ser mantido. Os dados de que a manutenção do bloqueio androgênico permite prolongar a vida dos pacientes são contraditórios, mas a maioria dos cientistas concorda com sua necessidade.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Tratamento hormonal de segunda linha

Para pacientes com progressão do câncer de próstata no contexto do bloqueio androgênico, as seguintes opções terapêuticas são possíveis: descontinuação de antiandrógenos, adição de antiandrógenos à terapia, tratamento com estrogênios, adrenolíticos e outros novos medicamentos atualmente em estudo.

Independentemente da escolha inicial do tratamento hormonal (castração medicamentosa/cirúrgica ou ionoterapia com antiandrógenos), é necessário criar o bloqueio androgênico máximo adicionando antiandrógenos ou análogos de LHRH ao regime de tratamento, respectivamente.

No futuro, se o antiandrogênio flutamil for usado para tratar um paciente, ele poderá ser substituído por bicalutamida na dose de 150 mg, cujo efeito é observado em 25-40% dos pacientes.

Uma condição obrigatória para iniciar a segunda linha de tratamento hormonal é determinar a quantidade de testosterona no sangue e mantê-la no nível de castração.

Em caso de progressão da doença, uma das opções terapêuticas é a descontinuação dos medicamentos antiandrogênicos. Nesse caso, a síndrome de abstinência de antiandrogênicos (uma redução nos níveis de PSA em mais de 50%) ocorre em cerca de um terço dos pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios dentro de 4 a 6 semanas após a interrupção do medicamento. A duração do efeito, em geral, não excede 4 meses.

Considerando que cerca de 10% dos andrógenos circulantes são sintetizados pelas glândulas suprarrenais, sua remoção do sangue (adrenalectomia bilateral, ablação medicamentosa) pode interromper a progressão do câncer de próstata refratário a hormônios, visto que algumas células tumorais, em geral, mantêm a sensibilidade hormonal. Para atingir esse objetivo, são utilizados cetoconazol e glicocorticoides; a resposta ao tratamento com esses medicamentos ocorre em média em 25% dos pacientes (duração de cerca de 4 meses).

Como tratamento de segunda linha, também é possível utilizar altas doses de estrogênios, cujo efeito se presume ser obtido por meio de um efeito citotóxico direto nas células tumorais. O efeito clínico, alcançado em média em 40% dos pacientes, é frequentemente acompanhado de complicações do sistema cardiovascular (trombose venosa profunda dos membros inferiores, infarto do miocárdio).

Tratamento não hormonal (drogas citotóxicas)

Atualmente, diversos regimes quimioterápicos são utilizados para o câncer de próstata em pacientes com doença refratária a hormônios. Os regimes de tratamento com docetaxel são ligeiramente mais eficazes (com base na análise da sobrevida dos pacientes) em comparação com a mitoxantrona e suas combinações com prednisolona. A gravidade dos efeitos colaterais geralmente não difere entre os diferentes regimes. O tempo médio de sobrevida dos pacientes tratados com docetaxel é de 15,6 a 18,9 meses. O tempo de administração dos quimioterápicos geralmente é determinado individualmente; o benefício potencial do uso dos quimioterápicos e os possíveis efeitos colaterais devem ser discutidos com cada paciente.

Um dos regimes terapêuticos mais eficazes atualmente é o uso de docetaxel na dose de 75 mg/m² a cada 3 semanas. Os efeitos colaterais geralmente ocorrem com o uso de docetaxel: mielossupressão, edema, fadiga, neurotoxicidade e disfunção hepática.

Antes do tratamento, é necessária uma dupla confirmação do aumento progressivo do nível de PSA durante o tratamento hormonal. Para uma interpretação correta da eficácia do tratamento citotóxico, o nível de PSA antes do seu início deve ser superior a 5 ng/ml.

Combinações de docetaxel com calcitriol estão sendo estudadas atualmente, bem como regimes alternativos de quimioterapia usando doxorrubicina peguilada, estramustina, cisplatina, carboplatina e outros agentes com resultados encorajadores.