Cancro da próstata metastático - Tratamento

Por definição, o câncer de próstata localmente avançado e metastático não é passível de tratamento radical. Historicamente, a maioria dos pacientes apresentava essa forma da doença. No entanto, com o advento da era do rastreamento do PSA, a situação mudou para melhor. Apesar disso, ainda existem muitos homens no mundo que são diagnosticados com a doença em estágio avançado.

Câncer de próstata localmente avançado significa que ele se espalhou para além da cápsula, sem metástases à distância ou metástases em linfonodos regionais. Câncer de próstata metastático significa metástases em linfonodos, metástases ósseas ou metástases em tecidos moles.

O principal método de tratamento para pacientes com formas localmente avançadas e metastáticas de câncer de próstata é a terapia hormonal.

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Tratamento hormonal para câncer de próstata

A eficácia do tratamento hormonal (castração cirúrgica e administração de estrogênio) em pacientes com câncer de próstata metastático foi demonstrada pela primeira vez em 1941.

Desde então, a terapia hormonal tem sido um dos principais métodos de tratamento de pacientes com formas avançadas de câncer de próstata. Atualmente, o uso da terapia hormonal não se limita a um grupo de pacientes com formas metastáticas da doença; seu uso como monoterapia ou como parte de um tratamento multimodal também está sendo discutido para câncer de próstata não metastático.

Base Molecular do Controle Hormonal da Próstata

O crescimento, a atividade funcional e a proliferação das células da próstata são possíveis com a estimulação adequada por andrógenos. O principal andrógeno circulante no sangue é a testosterona. Embora não tenha propriedades oncogênicas, é necessária para o crescimento das células tumorais.

A principal fonte de andrógenos no corpo masculino são os testículos; cerca de 5 a 10% dos andrógenos são sintetizados pelas glândulas suprarrenais. Mais da metade da testosterona no sangue está ligada ao hormônio sexual, cerca de 40% à albumina. A forma funcionalmente ativa e não ligada da testosterona representa apenas 3%.

Após difusão passiva através da membrana celular, a testosterona é convertida em di-hidrotestosterona pela enzima 5-α-redutase. Embora os efeitos fisiológicos da testosterona e da di-hidrotestosterona sejam semelhantes, esta última é 13 vezes mais ativa. O efeito biológico de ambas as substâncias é obtido pela ligação aos receptores androgênicos localizados no citoplasma das células. Posteriormente, o complexo ligante-receptor se desloca para o núcleo da célula, onde se liga a zonas promotoras específicas de genes.

A secreção de testosterona está sob a influência reguladora do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. O LHRH secretado pelo hipotálamo estimula a secreção de LH e FSH na hipófise anterior. A ação do LH visa estimular a secreção de testosterona pelas células intersticiais de Leydig nos testículos.

O feedback negativo com o hipotálamo é fornecido por andrógenos e estrógenos circulantes no sangue, formados a partir de andrógenos como resultado da biotransformação.

A regulação da síntese de andrógenos nas glândulas suprarrenais ocorre através do eixo "hipotálamo (fator liberador de corticotropina), hipófise (hormônio adrenocorticotrófico) - glândulas suprarrenais (andrógenos)" por um mecanismo de retroalimentação. Quase todos os andrógenos secretados pelas glândulas suprarrenais estão ligados à albumina; sua atividade funcional é extremamente baixa em comparação com a testosterona e a di-hidrotestosterona. O nível de andrógenos secretados pelas glândulas suprarrenais permanece o mesmo após a orquiectomia bilateral.

A privação de andrógenos nas células da próstata termina com sua apoptose (morte celular programada).

Criação de bloqueio androgênico

Atualmente, dois princípios principais são usados para criar o bloqueio androgênico:

• supressão da secreção de andrógenos pelos testículos por meio de castração médica ou cirúrgica;
• inibição da ação dos andrógenos circulantes no sangue ao nível da interação dos receptores nas células da próstata (antiandrógenos).

A combinação destes dois princípios reflete-se no conceito de “bloqueio androgénico máximo (ou completo)”

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Diminuição dos níveis de testosterona no sangue (castração)

Orquiectomia bilateral

A orquiectomia bilateral leva a uma redução dos níveis de testosterona para menos de 50 ng/dl em um curto período de tempo (com base nos resultados das cirurgias, esse nível é considerado castração). 24 horas após a castração cirúrgica, a concentração de testosterona diminui em 90%. Diante disso, a orquiectomia bilateral é considerada o padrão "ouro" para a criação de bloqueio androgênico, e a eficácia de todos os outros métodos é avaliada em comparação com esta cirurgia.

Esta operação pode ser realizada ambulatorialmente, sob anestesia local, utilizando um dos dois métodos: orquiectomia total ou orquiectomia subcapsular com preservação do epidídimo e da camada visceral da membrana vaginal. A orquiectomia subcapsular permite que as pacientes evitem o impacto psicológico negativo de um escroto "vazio", mas requer a atenção de um urologista para a remoção completa do tecido intratesticular contendo células de Leydig. Se a operação for tecnicamente realizada corretamente, os resultados da orquiectomia propoi e subcapsular são idênticos.

Recentemente, observa-se uma diminuição na prevalência da castração cirúrgica, associada à natureza diatônica da doença em estágios iniciais, bem como ao uso de métodos de tratamento farmacológico equivalentes em eficácia à castração.

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Estrogênios

Os estrogênios têm um mecanismo de ação multicomponente:

• diminuição da secreção de LHRH devido ao mecanismo de feedback:
• inativação de andrógenos;
• inibição direta da função das células de Leydig:
• efeito citotóxico direto no epitélio prostático (comprovado apenas in vitro).

O estrogênio mais comumente utilizado é o dietilestilbestrol. O uso de estrogênios é limitado devido ao alto nível de cardiotoxicidade e ao risco de complicações vasculares (propriedades trombogênicas dos metabólitos do estrogênio), mesmo em doses baixas (1 mg), apesar da eficácia comparável à castração cirúrgica.

Atualmente, o interesse na terapia com estrogênio se baseia em três posições.

• Comparados aos agonistas do receptor LHRH, os estrogênios são mais baratos e não causam efeitos colaterais perigosos (osteoporose, comprometimento cognitivo).
• Os estrogênios são altamente eficazes em pacientes com câncer de próstata refratário a andrógenos.
• Novos receptores de estrogênio da classe beta foram descobertos, os quais provavelmente estão relacionados à oncogênese da próstata.

Para prevenir a toxicidade cardiovascular dos estrogênios, propõe-se o uso da via parenteral de administração de medicamentos (para excluir a formação de metabólitos tóxicos devido ao efeito de primeira passagem pelo fígado), bem como medicamentos cardioprotetores. No entanto, estudos demonstraram que o uso de anticoagulantes e antiplaquetários, com base em seu efeito angioprotetor, não reduz efetivamente o risco de complicações tromboembólicas.

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Inibidores de liberação hormonal

Os agonistas dos receptores do hormônio liberador (LHRH) (buserelina, goserelina, leuprorrelina, triptorelina) são análogos sintéticos do LHRH. Seu mecanismo de ação consiste na estimulação inicial dos receptores hipofisários de LHRH e na secreção de LH e FSH, que aumentam a produção de testosterona pelas células de Leydig. Após 2 a 4 semanas, o mecanismo de feedback suprime a síntese de LH e FSH hipofisários, o que leva a uma diminuição dos níveis sanguíneos de testosterona para níveis de castração. No entanto, o uso de agonistas dos receptores de LHRH não atinge esse objetivo em aproximadamente 10% dos casos.

Uma meta-análise de 24 grandes estudos, incluindo aproximadamente 6.600 pacientes, descobriu que a sobrevivência em pacientes com câncer de próstata tratados apenas com agonistas do receptor LHRH não foi diferente daquela em pacientes que foram submetidos à orquiectomia bilateral.

O "surto" inicial da concentração de LH e, consequentemente, da testosterona no sangue, começa 2 a 3 dias após a injeção desses medicamentos e dura até 10 a 20 dias. Esse "surto" pode levar a uma exacerbação dos sintomas da doença, com risco de vida, especialmente em pacientes com suas formas disseminadas. Entre esses sintomas, destacam-se dor óssea, retenção urinária aguda, insuficiência renal devido à obstrução dos ureteres, compressão da medula espinhal e complicações graves do sistema cardiovascular devido à tendência à hipercoagulação. Existem diferenças entre os fenômenos de "surto clínico" e "surto bioquímico" (aumento dos níveis de PSA). Pacientes com grande volume de dano ósseo sintomático (cerca de 4 a 10% dos pacientes com doença em estágio M1) são os mais suscetíveis ao fenômeno de "surto clínico".

Ao usar agonistas do receptor de LHRH, é necessário prescrever simultaneamente medicamentos antiandrogênicos, o que previne os efeitos indesejáveis descritos de aumento dos níveis de testosterona. Os antiandrogênios são usados por 21 a 28 dias.

Para pacientes com alto risco de compressão da medula espinhal, é necessário usar agentes que levem a uma rápida diminuição dos níveis de testosterona no sangue (castração cirúrgica, antagonistas de LHRH).

Antagonistas do receptor hormonal de liberação

A administração de antagonistas do receptor de LHRH (cetrorelix) resulta em uma rápida redução dos níveis de testosterona devido ao bloqueio dos receptores de LHRH na hipófise: dentro de 24 horas após a administração, a concentração de LH cai para 84%. Diante disso, não há necessidade de administrar medicamentos antiandrogênicos devido à ausência do fenômeno de "flare".

A eficácia da monoterapia com antagonistas de LHRH é comparável à dos agonistas de LHRH administrados em combinação com antiandrógenos.

A possibilidade de uso generalizado de medicamentos neste grupo é complicada por uma série de fatos. A maioria dos antagonistas do receptor de LHRH é capaz de causar reações alérgicas graves mediadas por histamina, inclusive após administração prévia bem-sucedida. Diante disso, esses medicamentos são prescritos para pacientes que recusaram a castração cirúrgica, para os quais outras opções medicamentosas para tratamento hormonal são impossíveis.

A equipe médica monitora o paciente por 30 minutos após a administração do medicamento devido ao alto risco de reações alérgicas.

Inibidores da síntese de andrógenos

O cetoconazol é um antifúngico oral que inibe a síntese de andrógenos pelas glândulas suprarrenais e de testosterona pelas células de Leydig. O efeito após a administração do medicamento ocorre muito rapidamente, às vezes até 4 horas após a administração: o efeito do cetoconazol também é rapidamente reversível, portanto, um regime posológico constante (400 mg a cada 8 horas) é necessário para manter os níveis de testosterona baixos.

O cetoconazol é um medicamento relativamente bem tolerado e eficaz; é prescrito para pacientes para os quais o tratamento hormonal de primeira linha se mostrou ineficaz.

Apesar do efeito de desenvolvimento rápido, o tratamento de longo prazo com cetoconazol em pacientes sem modulação hormonal concomitante (cirúrgica, castração medicamentosa) leva a um aumento gradual nos níveis de testosterona no sangue para valores normais dentro de 5 meses.

Atualmente, o uso de cetoconazol é limitado a um grupo de pacientes com câncer de próstata refratário a andrógenos.
Os efeitos colaterais do tratamento com cetoconazol incluem ginecomastia, letargia, fraqueza geral, disfunção hepática, deficiência visual e náuseas.
Dada a supressão da função adrenal, o cetoconazol é geralmente prescrito em combinação com hidrocortisona (20 mg, 2 vezes ao dia).

Tratamento antiandrogênico

Os antiandrógenos bloqueiam os receptores intracelulares com maior afinidade que a testosterona, causando assim apoptose das células da próstata.

Os antiandrogênios administrados por via oral se dividem em dois grupos principais:

• antiandrógenos com estrutura esteróide (ciproterona, medroxiprogesterona);
• antiandrogênios não esteroidais (flutamida, bicalutamida, nilutamida).

Os antiandrogênios esteroides também têm um efeito supressor na glândula pituitária, devido ao qual o nível de testosterona diminui, enquanto com o uso de medicamentos não esteroides o nível de testosterona permanece normal ou ligeiramente elevado.

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Antiandrogênios esteroidais

A ciproterona é um dos primeiros e mais conhecidos medicamentos do grupo dos antiandrogênicos, com ação bloqueadora direta nos receptores androgênicos, reduzindo também a concentração de testosterona no sangue devido à supressão central (propriedades progestogênicas). A ciproterona é administrada por via oral, sendo a dose recomendada de 100 mg, 2 a 3 vezes ao dia.

Em monoterapia, a eficácia da ciproterona é comparável à flutamida.

Os efeitos colaterais da ciproterona são causados por hipogonadismo (diminuição da libido, impotência, aumento da fadiga). Até 10% dos pacientes podem apresentar complicações graves do sistema cardiovascular, o que limita o uso deste medicamento. A ginecomastia é um efeito colateral em menos de 20% dos homens que tomam ciproterona. A literatura menciona raras observações de hepatotoxicidade fulminante.

Antiandrogênios não esteroidais (antiandrogênios "puros")

O bloqueio dos receptores androgênicos com antiandrogênios aumenta a concentração de LH e testosterona em aproximadamente 1,5 vez devido ao mecanismo de feedback positivo com o hipotálamo. A ausência de diminuição dos níveis de testosterona permite evitar uma série de efeitos colaterais causados pelo hipogonadismo: perda da libido, problemas de saúde e osteoporose.

Apesar de não ter sido realizada uma comparação direta dos três medicamentos utilizados (bicalutamida, flutamida e nilutamida) em monoterapia, eles são praticamente os mesmos em termos da gravidade dos efeitos colaterais farmacológicos: ginecomastia, mastodinia e ondas de calor. No entanto, o bcalutamil é um pouco mais seguro em comparação com a nilutamida e a flutamida.

Ginecomastia, mastodinia e ondas de calor são causadas pela aromatização periférica do excesso de testosterona em estradiol.
A toxicidade gastrointestinal (principalmente diarreia) é mais comum em pacientes que tomam flutamil. Todos os antiandrogênios são hepatotóxicos em graus variados (das formas leves às fulminantes) e, portanto, o monitoramento periódico da função hepática é necessário.

Apesar de o mecanismo de ação dos antiandrógenos "puros" não envolver uma diminuição nos níveis de testosterona, a preservação a longo prazo da função erétil só é possível em um em cada cinco pacientes.

Nilutamida: Atualmente não há estudos sobre o uso deste medicamento como monoterapia para câncer de próstata em comparação com outros antiandrógenos ou castração.

Estudos recentes sobre o uso de nilutamida como medicamento de segunda linha para o tratamento de pacientes com câncer de próstata refratário a andrógenos mostraram uma boa resposta à terapia.

Os efeitos colaterais não farmacológicos da nilutamida incluem deficiência visual (adaptação prolongada à escuridão após luz forte - cerca de 25% dos pacientes), pneumonia intersticial (até fibrose pulmonar) possível em 1% dos pacientes, hepatotoxicidade, náusea e sensibilização ao álcool.

A meia-vida da nilutamida é de 56 horas. A eliminação ocorre com a participação do sistema citocromo P450 do fígado. A dosagem recomendada do medicamento é de 300 mg uma vez ao dia durante 1 mês, seguida de uma dose de manutenção de 150 mg uma vez ao dia.

A flutamida é o primeiro medicamento da família dos antiandrogênios "puros". A flutamida é um pró-fármaco. A meia-vida do metabólito ativo, 2-hidroxiflutamida, é de 5 a 6 horas, o que requer um regime posológico de 3 doses diárias (250 mg, 3 vezes ao dia). A 2-hidroxiflutamida é excretada pelos rins. Ao contrário dos antiandrogênios esteroides, não há efeitos colaterais devido à retenção de líquidos ou complicações tromboembólicas.

O uso de flutamida como monoterapia comparado à orquiectomia e ao bloqueio androgênico máximo não afeta a sobrevida em pacientes com câncer de próstata avançado.

Efeitos colaterais não farmacológicos - diarreia, hepatotoxicidade (raramente - formas fulminantes).

A bicalutamida é um antiandrogênio não esteroidal com meia-vida longa (6 dias). É prescrita uma vez ao dia e caracteriza-se por alta adesão ao tratamento.

A bicalutamida apresenta a maior atividade e o melhor perfil de segurança entre os antiandrogênios "puros". A farmacocinética do medicamento não é afetada pela idade, insuficiência renal e hepática leve a moderada.

Na maioria dos pacientes, o nível de testosterona no sangue permanece inalterado. O uso de bicalutamida na dose de 150 mg em pacientes com formas localmente avançadas e metastáticas da doença é comparável em eficácia à castração cirúrgica ou médica. Ao mesmo tempo, apresenta tolerância muito melhor em termos de atividade sexual e física. No entanto, a incidência de ginecomastia (66,2%) e mastodinia (72,8%) nesse grupo de pacientes é alta.

A bicalutamida não é recomendada para pacientes com doença limitada porque está associada à diminuição da expectativa de vida.

Após a administração de medicamentos que causam privação androgênica, o efeito é mais ou menos evidente na maioria dos pacientes. Dado que o alvo do tratamento hormonal são as células prostáticas sensíveis a andrógenos, um efeito incompleto ou apagado indica a presença de uma população de células refratárias a andrógenos. O PSA, como marcador biológico, possui certa capacidade preditiva em relação à resposta ao tratamento hormonal. Por exemplo, em pacientes com uma dinâmica de redução do PSA superior a 80% após 1 mês de terapia hormonal, a expectativa de vida é significativamente maior. Indicadores como o nadir do PSA e os níveis de testosterona antes do tratamento também possuem capacidade preditiva.

A probabilidade de transição para câncer de próstata refratário a andrógenos em 24 meses é 15 vezes maior em pacientes cujo nível de PSA não atingiu valores indetectáveis no sangue durante o tratamento hormonal. Um aumento de 1 ponto na soma de Gleason aumenta a probabilidade de desenvolver câncer refratário a andrógenos em 70%.

Ao calcular a probabilidade de progressão da doença, é necessário levar em consideração a dinâmica do aumento do nível de PSA antes do início do tratamento e a diminuição do nível durante o tratamento hormonal. Um aumento rápido do nível de PSA antes do início do tratamento e sua diminuição lenta são fatores prognósticos desfavoráveis em relação à expectativa de vida dos pacientes.

Quase todos os pacientes, sem exceção, que clinicamente não respondem mais ao tratamento hormonal (transição para câncer de próstata refratário a andrógenos) precisam estar em um estado de bloqueio androgênico, uma vez que, permanecendo refratários à ausência de andrógenos, as células da próstata são sensíveis a eles. Segundo alguns autores, os preditores da expectativa de vida nesse grupo de pacientes são o estado somático geral, a atividade da LDH e da fosfatase alcalina no soro sanguíneo, o nível de hemoglobina e a gravidade da resposta ao tratamento de segunda linha. Também são preditores uma redução de 50% no nível de PSA durante a quimioterapia, a presença ou ausência de doenças dos órgãos internos e o nível inicial de PSA.

Tratamento hormonal combinado

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Bloqueio androgênico mínimo (bloqueio androgênico periférico)

Envolve o uso simultâneo de um inibidor da 5-α-redutase e um antiandrogênico não esteroidal. As vantagens desse regime de tratamento são a manutenção da qualidade de vida e da função sexual em um nível aceitável.

Até que os resultados finais dos ensaios clínicos sejam obtidos, o uso deste regime de tratamento não é recomendado.

Bloqueio androgênico máximo

Considerando que após a castração cirúrgica ou médica um certo nível baixo de andrógenos secretados pelas glândulas suprarrenais é mantido no sangue, o conceito de bloqueio androgênico máximo (uma combinação de castração e antiandrógenos) é interessante.

Entretanto, o benefício clínico de tal regime de tratamento é questionável na prática clínica diária.

Revisões sistemáticas e meta-análises de estudos em larga escala recentemente concluídos mostraram que a sobrevida de 5 anos de pacientes tratados com bloqueio androgênico máximo é menos de 5% maior do que a de pacientes tratados com monoterapia (castração).

O uso do bloqueio androgênico máximo em pacientes com formas avançadas de câncer de próstata está associado a uma alta frequência e gravidade de efeitos colaterais, bem como a um aumento significativo no custo do tratamento.

Tratamento hormonal contínuo ou intermitente

Após algum tempo do início do tratamento de privação de andrógeno, as células do câncer de próstata se tornam refratárias a andrógenos: a ausência de andrógenos não desencadeia mais apoptose para certas linhagens celulares.

O conceito de terapia hormonal intermitente baseia-se na premissa de que, quando a terapia hormonal é descontinuada, ocorre o desenvolvimento de novos tumores devido à diferenciação da linhagem celular sensível a andrógenos. Assim, permite-se o uso repetido do fenômeno de abstinência de andrógenos. É por isso que a transição do câncer de próstata para o câncer refratário a andrógenos pode ser retardada.

Além disso, o tratamento hormonal intermitente pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes entre os ciclos de tratamento e reduzir os custos do tratamento.

A equivalência de abordagens intermitentes e contínuas no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático, bem como recidiva após tratamento radical, foi confirmada por vários estudos clínicos.

Em um estudo, o nadir de PSA atingido após 9 meses de tratamento hormonal introdutório serviu como fator prognóstico independente para a sobrevida do paciente. Uma redução nos níveis de PSA após o ciclo de tratamento introdutório de menos de 0,2 ng/mL, menos de 4 ng/mL ou mais de 4 ng/mL correspondeu a uma sobrevida mediana de 75 meses, 44 meses e 13 meses, respectivamente, em pacientes com câncer de próstata avançado.

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Tratamento hormonal imediato ou tardio

Atualmente, não há uma opinião clara sobre o momento de início do tratamento hormonal. Regimes propostos anteriormente sugerem a possibilidade de iniciar a terapia imediatamente após a falha do tratamento radical e após o aparecimento de sinais clínicos de metástase.

Essa situação está associada à falta de possibilidade de extrapolar os resultados dos estudos clínicos devido às suas limitações para a prática cotidiana.

O curso do câncer de próstata e o uso do tratamento hormonal são caracterizados por uma série de fatos.

Em primeiro lugar, mesmo em homens com níveis hormonais intactos, o câncer de próstata progride por um longo período. Estudos mostram que, após uma recidiva do câncer de próstata, a metástase leva 8 anos. Outros 5 anos desde o momento da metástase até a morte do paciente.

Em segundo lugar, em 20% dos homens submetidos a tratamento hormonal para câncer de próstata, a causa da morte não está relacionada à doença, enquanto nos demais, a causa da morte é a transição do câncer para uma forma refratária a hormônios. Um dos estudos prospectivos randomizados mostra que, 10 anos após o início do tratamento hormonal, apenas 7% do grupo de pacientes permaneceram vivos. A expectativa de vida média após o início da terapia hormonal é de 4,4 anos; após 8 anos, cerca de 4,5% dos pacientes permanecem vivos.

Terceiro, o tratamento hormonal não é inofensivo. Independentemente dos efeitos colaterais da terapia, homens que recebem tratamento hormonal para câncer de próstata envelhecem muito mais rápido, levando à morte precoce por causas relacionadas à idade.

Portanto, é necessária uma abordagem racional quanto ao momento do início do tratamento hormonal em pacientes com câncer de próstata.

Atualmente, existe uma posição muito clara em relação ao tratamento hormonal em pacientes com câncer de próstata localizado. A expectativa de vida desse grupo de pacientes sob terapia hormonal é significativamente menor do que a de pacientes com tratamento tardio. Isso se deve ao fato de que a indicação de tratamento hormonal leva ao envelhecimento rápido dos pacientes cujo risco de morte por câncer de próstata já é baixo.

Nessa situação, a indicação do tratamento hormonal deve ser discutida detalhadamente com o paciente.

Câncer de próstata com metástases para linfonodos regionais

Os resultados do tratamento imediato e tardio com medicamentos hormonais em pacientes com doença em estágio pN1-3 (exame histológico após RP) foram avaliados por um grupo de pesquisadores do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer de Bexiga.

O primeiro estudo mostrou que, após 7,1 anos de acompanhamento, a mortalidade foi maior no grupo de tratamento diferido do que no grupo de terapia hormonal imediata. Uma atualização subsequente deste estudo mostrou que a sobrevida mediana foi de 13,9 anos no grupo de tratamento imediato versus 11,3 anos no grupo de tratamento diferido. Apesar da alta taxa de mortalidade por câncer não relacionado à próstata (55% versus 11% no grupo de tratamento diferido), a terapia hormonal imediata apresentou uma clara vantagem clínica.

Entretanto, a interpretação clara e a objetividade dos resultados deste estudo são limitadas devido ao pequeno grupo de pacientes estudados (100 homens), à ausência de cálculo da correlação entre a expectativa de vida e o grau de diferenciação das células tumorais e à ausência de um grupo de pacientes que recebeu apenas tratamento hormonal.

Um estudo realizado pelo grupo da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer de Bexiga (302 pacientes com doença em estágio pN1-3.M0 sem tratamento primário da lesão primária) mostrou que o tempo médio de sobrevivência dos pacientes que receberam tratamento hormonal imediatamente após o diagnóstico foi de 7,8 anos, em comparação com 6,2 anos no grupo de pacientes com terapia tardia.

Câncer de próstata metastático localmente avançado e assintomático

Um dos estudos do Grupo de Investigadores do Grupo de Trabalho sobre Câncer de Próstata do Conselho de Pesquisa Médica (934 pacientes), iniciado em 1997 (os resultados foram avaliados em 2004), mostrou que, para pacientes desse grupo, a administração imediata de tratamento hormonal tem um efeito positivo tanto no tempo de sobrevida específico do câncer quanto na gravidade dos sintomas associados ao câncer de próstata. No entanto, no contexto da observação de longo prazo dos pacientes, o tempo de sobrevida global não se alterou significativamente dependendo do momento do início do tratamento hormonal.

Conclusões

• O tratamento hormonal não deve ser usado em homens com câncer de próstata localizado porque não melhora a sobrevida geral e apenas piora a mortalidade por outras causas.
• Para pacientes com câncer de próstata localmente avançado, metastático assintomático e sintomático, mas não estadiado, o uso de tratamento hormonal imediato resulta em um aumento significativo na sobrevida específica do câncer sem afetar a sobrevida global.
• Em pacientes com câncer de próstata em estágio N+ após RP, o tempo médio de sobrevida é significativamente maior com tratamento hormonal imediato; para pacientes sem tratamento primário, o aumento no tempo de sobrevida não é significativo.

Acompanhamento de pacientes com câncer de próstata em tratamento hormonal

• Os pacientes são examinados 3 e 6 meses após o início do tratamento. O escopo mínimo do exame inclui a determinação do nível de PSA, o exame retal digital e uma avaliação completa dos sintomas, visando obter evidências da eficácia do tratamento e seus efeitos colaterais.
• O paciente é monitorado individualmente, levando em consideração os sintomas, os fatores prognósticos e o tratamento prescrito.
• Pacientes com doença em estágio M0 que responderam bem ao tratamento são examinados (avaliação de sintomas, exame retal digital, determinação de PSA) a cada 6 meses.
• Pacientes com doença em estágio M1 que responderam bem ao tratamento são avaliados (avaliação de sintomas, exame retal digital, determinação de PSA, hemograma completo, creatinina, fosfatase alcalina) a cada 3-6 meses.
• Nos casos em que há sinais de progressão da doença ou resposta insatisfatória ao tratamento, é necessária uma abordagem individualizada de monitoramento.
• O uso rotineiro de métodos de exame instrumental (ultrassom, ressonância magnética, tomografia computadorizada, osteocintilografia) em condição estável do paciente não é recomendado.

Complicações do tratamento hormonal para câncer de próstata

Os efeitos colaterais do tratamento hormonal em pacientes com câncer de próstata são conhecidos há muito tempo (Tabela 33-19). Alguns deles afetam negativamente a qualidade de vida dos pacientes, especialmente dos jovens, enquanto outros podem aumentar significativamente o risco de problemas de saúde associados às mudanças relacionadas à idade.

Efeitos colaterais do tratamento hormonal

Castração
Efeitos colaterais	Tratamento/prevenção
Diminuição da libido	Não
Impotência	Inibidores da fosfodiesterase-5, injeções intracavernosas, terapia de pressão negativa local
Ondas de calor (55-80% dos pacientes)	Ciproterona, clonidina, venlafaxina
Ginecomastia, mastodínia (bloqueio androgênico máximo de 50%, castração de 10-20%)	Radioterapia profilática, mamectomia, tamoxifeno, inibidores de aromatase
Ganho de peso	Exercício físico
Fraqueza muscular	Exercício físico
Anemia (grave em 13% dos pacientes com bloqueio androgênico máximo)	Preparações de eritropoietina
Osteopenia	Exercício, suplementos de cálcio e vitamina D, bifosfonato
Transtornos cognitivos	Não
Patologia cardiovascular (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar)	Administração parenteral, anticoagulantes
Antiandrogênios
Esteroides
Efeitos colaterais farmacológicos: diminuição da libido, impotência, raramente ginecomastia
Não farmacológico
Não esteroidal
Efeitos colaterais farmacológicos: mastodínia (40-72%), ondas de calor (9-13%), ginecomastia (49-66%)	Radioterapia profilática, mamectomia, tamoxifeno, inibidores de aromatase
Não farmacológico

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Osteoporose

O risco de fraturas ósseas no grupo de pacientes em tratamento hormonal para câncer de próstata é significativamente maior do que na população em geral. O tratamento hormonal por 5 anos aumenta o risco de fraturas em 1,5 vez, e por 15 anos, em mais de 2 vezes.

O diagnóstico da osteoporose envolve a realização de absorciometria de raios X para determinar a densidade óssea do fêmur, que é realizada em todos os homens que planejam tratamento hormonal.

Praticar exercícios regularmente, parar de fumar e tomar suplementos de cálcio e vitamina D podem ajudar a aumentar a densidade mineral. Bifosfonatos (de preferência ácido zoledrônico) devem ser prescritos a todos os homens com osteoporose confirmada para prevenir a osteoporose.

Ondas de calor

Ondas de calor são uma sensação subjetiva de calor na parte superior do corpo e na cabeça, acompanhada objetivamente por aumento da transpiração.

Presumivelmente, a causa dessa complicação é um aumento no tônus dos centros adrenérgicos no hipotálamo, desvios patológicos na concentração de beta-endorfinas e a influência de peptídeos associados ao gene da calcitonina nos centros termorreguladores do hipotálamo.

O tratamento das ondas de calor só deve ser realizado em pacientes intolerantes a esse efeito colateral do tratamento hormonal.

A ciproterona (dose inicial de 50 mg/dia, depois titulada para 300 mg/dia) reduz significativamente a frequência das ondas de calor devido ao seu efeito progestogênico.

O uso de estrogênios (dietilestilbestrol em dose mínima ou estradiol transdérmico) é o mais eficaz (mais de 90% de eficácia). No entanto, mastodínia grave e complicações tromboembólicas devido à administração de estrogênio geralmente limitam seu uso.

Antidepressivos (especialmente inibidores seletivos de recaptação de serotonina, venlafaxina) reduzem a frequência das ondas de calor em 50%.

Função sexual

Cerca de 20% dos pacientes em tratamento hormonal mantêm algum grau de função sexual. A libido é mais afetada negativamente. Apenas cerca de 5% dos pacientes mantêm um alto nível de interesse sexual.

Em um certo grupo de pacientes, inibidores orais da fosfodiesterase tipo 5 e injeções intracavernosas de alprostadil são eficazes.

Ginecomastia

A ginecomastia é causada pelo excesso de estrogênio no corpo (terapia com estrogênio, transformação periférica de andrógenos em estrogênios durante o tratamento com medicamentos antiandrogênicos); até 66% dos pacientes que tomam bicalutamida na dose de 150 mg detectam ginecomastia, dos quais até 72% relatam dor nas glândulas mamárias.

Para prevenir ou eliminar a ginecomastia dolorosa, foi investigada a possibilidade de usar radioterapia (10 Gy), que é ineficaz se a ginecomastia já estiver manifesta. Lipoaspiração e mastectomia também são utilizadas para tratar essa complicação. O tamoxifeno é usado para reduzir a gravidade da mastodinia.

Anemia

Anemia normocítica normocrômica é encontrada em 90% dos pacientes em tratamento hormonal para câncer de próstata. Via de regra, observa-se uma diminuição de cerca de 10% no conteúdo de hemoglobina. A concentração de hemoglobina diminui após 1 mês na maioria dos homens (87%) e retorna aos valores basais após 24 meses devido a mecanismos compensatórios.

Para o tratamento da anemia, independentemente da etiologia, são utilizadas preparações de eritropoietina recombinante. A anemia é reversível após a descontinuação da terapia hormonal em até um ano.

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