Linfoleucemia crónica (leucemia linfocítica crónica)

O tipo mais comum de leucemia no Ocidente, a leucemia linfocítica crônica, é caracterizada por linfócitos neoplásicos maduros e anormais, com uma expectativa de vida anormalmente longa. Observa-se infiltração leucêmica na medula óssea, baço e linfonodos.

Os sintomas podem estar ausentes ou incluir linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas inespecíficos devido à anemia (fadiga, mal-estar). O diagnóstico baseia-se em esfregaço de sangue periférico e aspirado de medula óssea. O tratamento não é iniciado até que os sintomas se desenvolvam e visa prolongar a sobrevida e reduzir os sintomas. A terapia inclui clorambucil ou fludarabina, prednisolona, ciclofosfamida e/ou doxorrubicina. Anticorpos monoclonais como alemtuzumabe e rituximabe são cada vez mais utilizados. A radioterapia paliativa é utilizada para pacientes cuja linfadenopatia ou esplenomegalia compromete a função de outros órgãos.

A incidência de leucemia linfocítica crônica aumenta com a idade; 75% de todos os casos são diagnosticados em pacientes com mais de 60 anos. A doença é duas vezes mais comum em homens. Embora a causa da doença seja desconhecida, em alguns casos há histórico familiar. A leucemia linfocítica crônica é rara no Japão e na China, e a incidência não parece aumentar em expatriados nos Estados Unidos, sugerindo um fator genético. A leucemia linfocítica crônica é comum entre judeus da Europa Oriental.

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Fisiopatologia da leucemia linfocítica crônica

Em aproximadamente 98% dos casos, ocorre transformação maligna das células B CD4 ⁺, com acúmulo inicial de linfócitos na medula óssea e subsequente disseminação para os linfonodos e outros tecidos linfoides, levando eventualmente à esplenomegalia e hepatomegalia. À medida que a doença progride, a hematopoiese anormal leva ao desenvolvimento de anemia, neutropenia, trombocitopenia e diminuição da síntese de imunoglobulinas. Muitos pacientes desenvolvem hipogamaglobulinemia e comprometimento da formação de anticorpos, possivelmente devido ao aumento da atividade dos T-supressores. Os pacientes apresentam maior predisposição a doenças autoimunes, como anemia hemolítica autoimune (geralmente Coombs-positiva) ou trombocitopenia, e um risco ligeiramente aumentado de desenvolver outras doenças oncológicas.

Em 2 a 3% dos casos, desenvolve-se o tipo de expansão clonal de células T, e mesmo dentro desse grupo, distinguem-se vários subtipos (por exemplo, linfócitos granulares grandes com citopenia). Além disso, a leucemia linfocítica crônica inclui outras patologias leucemoides crônicas: leucemia prolinfocítica, fase leucêmica do linfoma cutâneo de células T (síndrome de Sézary), leucemia de células pilosas e leucemia linfomatosa (alterações leucêmicas no linfoma maligno disseminado). A diferenciação desses subtipos da leucemia linfocítica crônica típica geralmente não é difícil.

Sintomas da leucemia linfocítica crônica

O início da doença é geralmente assintomático; a leucemia linfocítica crônica é frequentemente diagnosticada incidentalmente durante exames de sangue de rotina ou exame de linfadenopatia assintomática. Sintomas específicos geralmente estão ausentes, os pacientes queixam-se de fraqueza, perda de apetite, perda de peso, falta de ar aos esforços, sensação de estômago cheio (com baço aumentado). Linfadenopatia generalizada, hepatomegalia leve a moderada e esplenomegalia são geralmente detectadas durante o exame. À medida que a doença progride, ocorre palidez devido ao desenvolvimento de anemia. Infiltração da pele, maculopapular ou difusa, é geralmente observada na leucemia linfocítica crônica de células T. Hipogamaglobulinemia e granulocitopenia nos estágios finais da leucemia linfocítica crônica podem predispor ao desenvolvimento de infecções bacterianas, virais ou fúngicas, especialmente pneumonia. Herpes zoster frequentemente se desenvolve, cuja distribuição é geralmente dermatomal.

Estadiamento clínico da leucemia linfocítica crônica

Classificação e estágio

Descrição

Rai

Estágio 0	Linfocitose absoluta no sangue > 10.000/μl e 30% na medula óssea (necessária para os estágios I-IV)
Estágio I	Mais linfonodos aumentados
Estágio II	Mais hepatomegalia ou esplenomegalia
Estágio III	Mais anemia com hemoglobina < 110 g/l
Estágio IV	Mais trombocitopenia com contagem de plaquetas <100.000/µL

Binet

Estágio A	Linfocitose absoluta no sangue > 10.000/μl e 30% na medula óssea; hemoglobina 100 g/l, plaquetas > 100.000/μl, < 2 lesões envolvidas
Estágio B	Quanto ao estágio A, mas 3-5 envolveram lesões
Estágio C	Quanto ao estágio A ou B, mas plaquetas < 100.000/µL

Áreas afetadas: pescoço, axilas, região inguinal, fígado, baço, gânglios linfáticos.

Diagnóstico de leucemia linfocítica crônica

A leucemia linfocítica crônica é confirmada pelo exame de sangue periférico e esfregaços de medula óssea; os critérios diagnósticos são linfocitose absoluta prolongada do sangue periférico (> 5.000/μl) e aumento do número de linfócitos na medula óssea (> 30%). O diagnóstico diferencial é feito por imunofenotipagem. Outras características diagnósticas incluem hipogamaglobulinemia (< 15% dos casos) e, menos comumente, aumento dos níveis de lactato desidrogenase. Anemia moderada (geralmente imuno-hemolítica) e/ou trombocitopenia são observadas em 10% dos casos. Em 2 a 4% dos casos, imunoglobulina sérica monoclonal pode estar presente na superfície das células leucêmicas.

O estadiamento clínico é utilizado para prognóstico e tratamento. Os sistemas de estadiamento mais comuns são os de Rai e Binet, que se baseiam principalmente nas alterações hematológicas e no volume da lesão.

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Tratamento da leucemia linfocítica crônica

A terapia específica inclui quimioterapia, glicocorticoides, anticorpos monoclonais e radioterapia. Esses agentes podem aliviar os sintomas, mas não demonstraram melhorar a sobrevida. O tratamento excessivo é mais perigoso do que o tratamento insuficiente.

Quimioterapia

A quimioterapia é administrada em resposta ao desenvolvimento de sintomas da doença, incluindo sintomas sistêmicos (febre, suores noturnos, fraqueza grave, perda de peso), hepatomegalia significativa, esplenomegalia e/ou linfadenopatia; linfocitose superior a 100.000/μl; infecções associadas a anemia, neutropenia e/ou trombocitopenia. Agentes alquilantes, especialmente clorambucil isoladamente ou em combinação com glicocorticoides, têm sido a base do tratamento para leucemia linfocítica crônica de células B, mas a fludarabina é mais eficaz. Ela proporciona períodos de remissão mais longos do que outros agentes, embora nenhum aumento na sobrevida tenha sido demonstrado. Interferon α, deoxicoformicina e 2-clorodesoxiadenosina demonstraram ser altamente eficazes na leucemia de células pilosas. Pacientes com leucemia prolinfocítica e leucemia linfomatosa geralmente requerem regimes de quimioterapia combinados e frequentemente apresentam apenas uma resposta parcial à terapia.

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Terapia com glicocorticoides

Anemia imuno-hemolítica e trombocitopenia são indicações para terapia com glicocorticoides. Prednisolona 1 mg/kg por via oral uma vez ao dia em pacientes com leucemia linfocítica crônica disseminada às vezes resulta em melhora rápida e drástica, embora a duração do efeito seja frequentemente curta. Complicações metabólicas e um aumento na frequência e gravidade das infecções exigem precauções com o uso prolongado de prednisolona. A combinação de prednisolona com fludarabina aumenta o risco de infecções causadas por Pneumocystis jiroveci (anteriormente P. carinii) e Listeria.

Terapia com anticorpos monoclonais

O rituximabe é o primeiro anticorpo monoclonal usado com sucesso para tratar malignidades linfoides. A taxa de resposta parcial em doses padrão em pacientes com leucemia linfocítica crônica é de 10-15%. Em pacientes não tratados previamente, a taxa de resposta é de 75%, com remissão completa em 20%. A taxa de resposta com alemtuzumabe em pacientes previamente tratados refratários à fludarabina é de 75%, e em pacientes previamente não tratados é de 75-80%. Problemas associados à imunossupressão são mais comuns com alemtuzumabe do que com rituximabe. O rituximabe é usado em combinação com fludarabina ou com fludarabina e ciclofosfamida; essas combinações aumentam significativamente a taxa de remissão completa em pacientes previamente tratados e virgens de tratamento. Atualmente, o alemtuzumabe em combinação com rituximabe e quimioterapia é usado para tratar doença residual mínima, o que leva à eliminação eficaz da infiltração da medula óssea por células leucêmicas. A reativação do citomegalovírus e outras infecções oportunistas ocorre com o uso de alemtuzumab.

Radioterapia

Para alívio de curto prazo dos sintomas da doença, a radioterapia local pode ser usada para tratar áreas de linfadenopatia, fígado e baço. Às vezes, a irradiação corporal total em baixas doses é eficaz.

Prognóstico para leucemia linfocítica crônica

A sobrevida mediana para pacientes com leucemia linfocítica crônica de células B ou suas complicações é de aproximadamente 7 a 10 anos. A sobrevida sem tratamento para pacientes em estágio 0 e II no momento do diagnóstico varia de 5 a 20 anos. Pacientes em estágio III ou IV morrem em 3 a 4 anos após o diagnóstico. A progressão para insuficiência da medula óssea geralmente é acompanhada por uma expectativa de vida curta. Pacientes com leucemia linfocítica crônica apresentam alto risco de desenvolver cânceres secundários, especialmente câncer de pele.

Apesar da progressão da leucemia linfocítica crônica, alguns pacientes permanecem assintomáticos por vários anos; o tratamento não é indicado até que a doença progrida ou os sintomas se desenvolvam. A cura geralmente é inalcançável, e o tratamento visa aliviar os sintomas e prolongar a sobrevida. Os cuidados de suporte incluem transfusões de hemácias ou eritropoetina para anemia; transfusões de plaquetas para sangramento devido à trombocitopenia; e antimicrobianos para infecções bacterianas, fúngicas ou virais. Como a neutropenia e a agamaglobulinemia reduzem as defesas do hospedeiro contra bactérias, a antibioticoterapia deve ser bactericida. Em pacientes com hipogamaglobulinemia e infecções recorrentes ou refratárias, ou profilaticamente quando mais de duas infecções graves se desenvolvem em 6 meses, infusões terapêuticas de imunoglobulina devem ser consideradas.