Linfoma linfoplasmocítico de células B de Waldenström

Relacionado à categoria de doenças linfoproliferativas malignas (imunoproliferativas), o linfoma linfoplasmocítico ou macroglobulinemia de Waldenström é uma neoplasia celular de pequenos linfócitos B - células B que fornecem funções protetoras do sistema linfático e imunidade humoral do corpo. O diagnóstico deve ser feito somente após a exclusão de todos os outros linfomas de células B pequenas. A macroglobulinemia de Waldenström foi descrita em 1944 por Jan G. Waldenstrom, que relatou manifestações incomuns de linfadenopatia, sangramento, anemia, velocidade de sedimentação aumentada, hiperviscosidade e hipergamaglobulinemia em dois pacientes. [1], [2]

Epidemiologia

Esse tipo de linfoma é uma malignidade hematológica rara e indolente, e as estatísticas clínicas estimam sua incidência nesse grupo de doenças em cerca de 2%. Além disso, há quase o dobro de pacientes do sexo masculino do que do sexo feminino.

Segundo alguns relatórios, a frequência de casos anuais de linfoma linfoplasmocítico na Europa é de um por 102 mil pessoas e nos Estados Unidos - um por 260 mil. [3] 

Causas linfoma linfoplasmocítico

Até o momento, a etiologia da maioria dos cânceres permanece desconhecida, mas a pesquisa sobre a base genética de alguns deles continua. Estudando as causas das doenças malignas  das células plasmáticas , incluindo o linfoma linfoplasmocítico de células B -  macroglobulinemia  de Waldenström, os pesquisadores descobriram uma conexão entre a proliferação patológica (divisão celular) de linfócitos  B em um estágio tardio de sua diferenciação com a presença de certas distúrbios gênicos que alteram as funções celulares básicas. 

Em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström, foram reveladas alterações em alguns genes - mutações somáticas, ou seja, afetando apenas tecidos com danos nos genes de uma população clonal separada de células e formando variantes de seu genoma, que levam a distúrbios cíclicos e estruturais no nível celular.

Em primeiro lugar, são mutações somáticas do gene MYD88 (L265P) e CXCR4, que codifica uma proteína citosólica importante para a resposta imune inata e adaptativa: como adaptador, fornece a sinalização do mediador pró-inflamatório IL-1 (interleucina-1) e células Toll-like, receptores que ativam a resposta imune. Como resultado de uma mutação somática, ocorrem anomalias da cadeia polipeptídica de uma determinada molécula de proteína, sua base estrutural. [4]

Fatores de risco

Além dos fatores de risco gerais (exposição a níveis elevados de radiação, produtos químicos cancerígenos, etc.), os preditores de uma maior probabilidade de desenvolver macroglobulinemia de Waldenström como uma doença linfoproliferativa de baixo grau são:

• velhice (acima de 65 anos);
• a presença de familiares com este diagnóstico, bem como com linfoma não Hodgkin de células B ou leucemia linfocítica crônica;
• hepatite C crônica  ;
• uma história de gamopatia monoclonal benigna, uma doença hematológica idiopática, cuja essência é a produção de gamaglobulinas tipo M anormalmente alteradas por plasmócitos linfocíticos;
• doenças autoimunes, em particular  a síndrome de Sjögren .

Patogênese

Ao entrar em contato com um antígeno ou estimulação de linfócitos T, uma parte dos linfócitos B se transforma em plasmócitos - plasmócitos linfocíticos, que, após certas transformações, começam a produzir proteínas globulares protetoras, ou seja, gamaglobulinas (imunoglobulinas ou anticorpos).

A patogênese do linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström reside na hiperproliferação de células B, um excesso do nível normal de um clone de plasmócitos linfocíticos e um excesso no sangue de sua imunoglobulina M (IgM) produzida, também chamada de imunoglobulina monoclonal ou M -proteína. É um importante anticorpo pentamérico de alto peso molecular produzido no ataque inicial por antígenos bacterianos ou virais específicos. [5]

Quase todos os sintomas desta doença estão associados a manifestações da atividade da proteína M, que pode perturbar as propriedades reológicas do sangue, aumentar sua viscosidade; impregnam os tecidos linfoides e mieloides da medula óssea, acumulam-se nos tecidos linfoides periféricos (com a formação de neoplasias de crescimento lento que podem pressionar órgãos adjacentes, fibras nervosas ou vasos sanguíneos).

Embora a leucemia linfocítica crônica, a macroglobulinemia de Waldenström ou o linfoma linfoplasmocitário e  o mieloma múltiplo  sejam doenças distintas, todas são causadas pelo aumento da proliferação de linfócitos B.

Sintomas linfoma linfoplasmocítico

Os primeiros sinais da doença são inespecíficos e podem se manifestar por fraqueza e fadiga (devido ao desenvolvimento de anemia normocrômica), perda de peso, falta de ar, hiperidrose noturna e febre baixa recorrente.

Além disso, no estágio inicial da doença, há uma violação da sensibilidade das mãos e dos pés, ocorre neuropatia periférica (dormência ou formigamento nos pés e pernas), aparecem pequenas hemorragias focais dos capilares da pele (púrpura), bem como urticária ao frio (devido à formação e agregação de proteínas crioglobulinas anormais no soro).

Os sintomas associados à síndrome de hiperviscosidade incluem dores de cabeça e tonturas, danos na retina e visão turva, zumbido e perda auditiva, convulsões, dores musculares, pressão alta, hemorragias nasais espontâneas e sangramento nas gengivas. Nas mulheres, o sangramento uterino é possível.

Também observado: aumento dos linfonodos (linfadenopatia); aumento do baço (esplenomegalia); insuficiência cardíaca com cardialgia e arritmia cardíaca. Embora a infiltração visceral seja rara, o estômago e os intestinos podem ser afetados, resultando em diarreia (muitas vezes com fezes gordurosas). [6], [7]

Formulários

A classificação de 2017 da Organização Mundial da Saúde de tumores de tecido hematopoiético e linfoide estabelece quatro critérios diagnósticos para macroglobulinemia de Waldenström, incluindo:

• Presença de gamopatia IgM monoclonal
• Infiltração da medula óssea com pequenos linfócitos mostrando diferenciação plasmocitóide ou plasmocitária
• Infiltração da medula óssea com estrutura intertrabecular
• Imunofenótipo que suporta a macroglobulinemia de Waldenström que inclui IgM+ de superfície, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 variável, CD10-, CD23-, CD103- e CD108-

Complicações e consequências

Pacientes com linfoma linfoplasmocítico desenvolvem complicações e consequências na forma de:

• diminuição da imunidade;
• insuficiência da medula óssea com violação de suas funções hematopoiéticas e desenvolvimento de anemia;
• deficiência de elementos sanguíneos formados como eritrócitos, leucócitos, plaquetas;
• danos às estruturas do trato gastrointestinal com diarreia crônica e absorção intestinal prejudicada (síndrome de má absorção);
• inflamação das paredes dos vasos sanguíneos (vasculite imune complexa);
• aumento da fragilidade óssea (osteoporose);
• deficiências visuais e auditivas;
• amiloidose  secundária  de órgãos internos;
• progressão para hemoblastose paraproteinêmica na forma de mieloma múltiplo;
• transformação em um tipo altamente maligno de linfoma - linfoma difuso de grandes células B.

Diagnósticos linfoma linfoplasmocítico

O diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström geralmente é difícil devido à ausência de alterações morfológicas, imunofenotípicas ou cromossômicas específicas. Essa deficiência torna a diferenciação desta doença de outros linfomas de células B pequenas com base na exclusão. [8], 

Além de avaliar os sintomas existentes, para o diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico, são necessários exames de sangue gerais e bioquímicos, coagulograma,  imunoeletroforese de proteínas do sangue  com a determinação do nível de  imunoglobulina M no sangue ; análise geral da urina. [9]

É necessária uma biópsia de medula óssea, para a qual é realizada sua punção.

O diagnóstico instrumental é realizado: ultrassonografia dos gânglios linfáticos e baço, radiografia dos ossos, tomografia computadorizada do tórax e da cavidade abdominal, oftalmoscopia.

Diagnóstico diferencial

O linfoma linfoplasmocítico é considerado um diagnóstico de exclusão, portanto, o diagnóstico diferencial é realizado com leucemia linfocítica crônica de células B, mieloma múltiplo, linfoma folicular, vários subtipos de linfoma não Hodgkin, plasmocitoma, plasmocitose reativa, hiperplasia linfóide angiofolicular (doença de Castleman), etc

Tratamento linfoma linfoplasmocítico

Deve-se ter em mente que a macroglobulinemia de Waldenström ou o linfoma linfoplasmocítico podem ser assintomáticos por muitos anos e ser diagnosticados com um aumento do nível de proteína M no sangue.

Se não houver nenhum sintoma, o monitoramento ativo é realizado com exames e testes regulares.

Com base nos sintomas existentes e nos resultados dos exames laboratoriais, é tomada a decisão de iniciar a terapia, que depende de muitos fatores (por exemplo, idade, progressão da doença etc.).

De acordo com o protocolo, o tratamento inicial de pacientes com esse tipo de linfoma geralmente é uma combinação de radioterapia e quimioterapia com a introdução de citostáticos, por exemplo,  Ciclofosfamida , Doxorrubicina, Vincristina, além de corticosteróides - Metprednisolona ou Dexametasona (Dexasona).

A eficácia dos quimioterápicos do grupo dos anticorpos monoclonais, em particular,  o Rituximab, foi comprovada . [10]

Em casos de doença generalizada, Rituximab é usado em combinação com análogos de nucleosídeos antitumorais (Pentostatina, Cladribina). Em uma doença lentamente progressiva com baixo nível de imunoglobulina M monoclonal, além de Rituximab, o citostático Clorambucil (Leukeran) é usado. [11]

Para reduzir a viscosidade do sangue e estabilizar o nível de seus elementos formados,  é utilizada a hemaférese terapêutica .

Com um nível criticamente baixo de anticorpos no sangue - para evitar reinfecções concomitantes - a terapia de reposição de imunoglobulina é realizada.

Segundo os oncohematologistas, apesar do tratamento poder levar à remissão da doença, a maioria dos pacientes apresenta sua recaída. Se ocorrer antes de 24 meses, um medicamento anticancerígeno como o Ibrutinibe (em forma de comprimido) pode ser usado. Com recaídas posteriores, o tratamento é realizado de acordo com o esquema original. [12].  [13]. [14]

Prevenção

Especialistas determinam o prognóstico do resultado do linfoma linfoplasmocítico de acordo com o sistema de prognóstico internacional para avaliar os principais parâmetros: idade do paciente e níveis séricos de hemoglobina, plaquetas, beta-2-microglobulina e imunoglobulina monoclonal. [15], [16]

A taxa média de sobrevida para esse diagnóstico é de cerca de cinco anos, mas quase 40% dos pacientes vivem dez anos ou mais.