Investigadores identificam mutações que protegem contra o cancro das células B

Pesquisadores do Centro Médico da Universidade do Texas Southwestern conseguiram suprimir leucemia e linfoma em um modelo de camundongo geneticamente predisposto a esses tipos de câncer, eliminando total ou parcialmente uma proteína chamada midnolin nas células B.

Suas descobertas, publicadas no Journal of Experimental Medicine, podem levar a novos tratamentos para essas doenças que evitem os efeitos colaterais graves das terapias atuais.

"Usamos uma abordagem puramente genética para encontrar um alvo para o medicamento, e esse alvo foi sensacional porque as leucemias de células B e os linfomas são altamente dependentes dele, enquanto a maioria dos tecidos do hospedeiro não é", disse o líder do estudo, Bruce Beutler, MD, diretor do Centro de Defesa Genética do Hospedeiro e professor de imunologia e medicina interna no Centro Médico da Universidade do Texas Southwestern.

O Dr. Beutler, que ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2011 por descobrir um importante grupo de sensores de patógenos conhecidos como receptores Toll-like encontrados em células imunes, há muito tempo usa a mutagênese — introdução de mutações nos genes de modelos animais pela exposição a uma substância química chamada N-etil-N-nitrosoureia (ENU) — como uma ferramenta fundamental para estudar a função dos genes.

Recentemente, o laboratório de Beutler desenvolveu um método conhecido como mapeamento meiótico automatizado (AMM), que rastreia características incomuns em camundongos mutantes até mutações causadoras, identificando assim os genes necessários para manter o estado fisiológico normal.

A mutagênese frequentemente causa doenças genéticas em animais, fornecendo informações sobre a função dos genes afetados por meio do estudo de anormalidades nos animais. No entanto, como explicou o Dr. Beutler, as mutações também podem fornecer proteção contra doenças.

Exemplos incluem mutações que protegem pessoas com HIV ou anemia falciforme hereditária do desenvolvimento de sintomas. Os mecanismos subjacentes a algumas mutações protetoras inspiraram o desenvolvimento de medicamentos para tratar uma variedade de doenças.

Em busca de mutações protetoras para distúrbios imunológicos, os pesquisadores examinaram camundongos mutantes em busca de células imunes com características incomuns. Em vários grupos de animais com números anormalmente baixos de células B — um componente importante do sistema imunológico adaptativo responsável pela produção de anticorpos —, os pesquisadores usaram AMM para rastrear a deficiência até mutações na midnolina, uma proteína encontrada principalmente em células B.

Embora animais completamente desprovidos de midnolin morram durante o desenvolvimento antes do nascimento, mutações mais brandas, incluindo algumas introduzidas por meio de técnicas genéticas que permitem que o gene seja eliminado na idade adulta, não causam nenhum dano aparente.

Produção de plasmócitos após imunização com o antígeno TD β-galactosidase em camundongos Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A e B) Gráficos representativos de citometria de fluxo (A) e números (B) de plasmócitos na medula óssea de camundongos Mb1-Cre;Midn fl/fl e Midn fl/fl com 8 semanas de idade após imunização com β-galactosidase. (C) Total de células da medula óssea por fêmur. (D) Estratégia de isolamento de plasmócitos. Fonte: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Os pesquisadores reduziram ou eliminaram significativamente a midnolina em camundongos geneticamente predispostos à leucemia de células B e ao linfoma, cânceres nos quais as células B se dividem descontroladamente. Embora camundongos com níveis normais de midnolina tenham morrido dessas doenças em 5 meses, a maioria daqueles com menos ou nenhuma midnolina nunca desenvolveu tumores malignos.

Experimentos adicionais mostraram que o papel da midnolina nas células B é estimular a atividade dos proteassomas, organelas celulares que descartam proteínas danificadas ou desnecessárias. Algumas terapias atualmente usadas para tratar leucemia e linfoma de células B atuam inibindo a atividade do proteassoma, de forma semelhante à remoção da midnolina, explicou o Dr. Beutler.

No entanto, diferentemente desses medicamentos, que têm muitos efeitos colaterais potencialmente sérios, eliminar ou reduzir a midnolina em modelos animais não pareceu ter quaisquer efeitos negativos.

Pesquisas futuras se concentrarão no desenvolvimento de medicamentos que inibam a midnolina, o que pode, em última análise, formar a base para novos tratamentos para cânceres de células B.