Pesquisadores identificam mutações que protegem contra o câncer de células B

Pesquisadores do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas conseguiram suprimir a leucemia e o linfoma em um modelo de camundongo geneticamente predisposto a esses tipos de câncer, esgotando total ou parcialmente uma proteína chamada midnoline nas células B.

Suas descobertas, publicadas no Journal of Experimental Medicine, podem levar ao desenvolvimento de novos tratamentos para essas doenças que evitem os graves efeitos colaterais das terapias atuais.

“Usamos um método puramente genético para encontrar um alvo para o medicamento, e esse alvo acabou sendo sensacional porque as leucemias e linfomas de células B são altamente dependentes dele, enquanto a maioria dos tecidos do hospedeiro não”, disse o líder do estudo Bruce Beutler, MD, diretor do Center for Genetic Host Defense e professor de imunologia e medicina interna no University of Texas Southwestern Medical Center.

O Dr. Bütler, que recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2011 por sua descoberta de um importante grupo de sensores de patógenos conhecidos como receptores Toll-like encontrados em células imunes, há muito tempo usa a mutagênese — a introdução de mutações nos genes de modelos animais expondo-os a produtos químicos. Uma substância chamada N-etil-N-nitrosoureia (ENU) como uma ferramenta essencial para estudar a função genética.

O laboratório de Beutler desenvolveu recentemente um método conhecido como mapeamento meiótico automatizado (AMM), que rastreia características incomuns em camundongos mutantes até mutações causais, identificando assim genes essenciais para manter a fisiologia normal.

A mutagênese geralmente causa o desenvolvimento de doenças genéticas em animais, o que fornece insights sobre a função dos genes afetados ao estudar as anormalidades em animais. No entanto, como o Dr. Beutler explicou, as mutações também podem fornecer proteção contra doenças.

Exemplos incluem mutações que protegem pessoas com HIV ou pessoas com anemia falciforme hereditária de desenvolver sintomas. Os mecanismos subjacentes a algumas mutações protetoras inspiraram o desenvolvimento de medicamentos para tratar várias doenças.

Procurando por mutações protetoras para distúrbios imunológicos, os pesquisadores testaram camundongos mutantes para células imunológicas com características incomuns. Em vários conjuntos de animais com números anormalmente baixos de células B — um componente importante do sistema imunológico adaptativo responsável pela produção de anticorpos — os pesquisadores usaram AMM para rastrear essa deficiência até mutações na miolina, uma proteína encontrada principalmente em células B.

Embora animais completamente desprovidos de midnolina morram durante o desenvolvimento antes do nascimento, mutações mais brandas, incluindo algumas introduzidas por meio de técnicas genéticas que removem o gene na idade adulta, não causaram danos aparentes.

Produção de células plasmáticas após imunização com antígeno TD β-galactosidase em camundongos Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A e B) Gráficos representativos de citometria de fluxo de (A) e número (B) de células plasmáticas na medula óssea de camundongos Mb1-Cre;Midn fl/fl e Midn fl/fl de 8 semanas de idade após imunização com β-galactosidase. (C) Número total de células da medula óssea por fêmur. (D) Estratégia de isolamento de células plasmáticas. Fonte: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Pesquisadores reduziram significativamente ou eliminaram a midnolina em camundongos geneticamente predispostos a leucemias e linfomas de células B, cânceres nos quais as células B se dividem descontroladamente. Embora camundongos com níveis normais de midnolina tenham morrido dessas doenças em 5 meses, a maioria daqueles com menos ou nenhuma midnolina nunca desenvolveu tumores malignos.

Experimentos adicionais mostraram que o papel da midnolina nas células B é estimular a atividade dos proteassomas, organelas celulares que reciclam proteínas danificadas ou que não são mais necessárias. Algumas terapias atualmente usadas para tratar leucemias e linfomas de células B funcionam inibindo a atividade do proteassoma, assim como a remoção da midnolina, explicou o Dr. Beutler.

No entanto, diferentemente desses medicamentos, que têm muitos efeitos colaterais potencialmente sérios, eliminar ou reduzir a midnolina em modelos animais não pareceu ter consequências negativas.

Pesquisas futuras se concentrarão no desenvolvimento de medicamentos que inibam a midnolina, o que pode, em última análise, fornecer a base para novos tratamentos para cânceres de células B.