Nexavar

Nexavar é um medicamento que inibe a proliferação de células tumorais.

O medicamento contém o componente sorafenibe, que retarda a ação de diversas enzimas da subcategoria quinase. Entre elas estão as quinases intracelulares, bem como aquelas localizadas na superfície celular (BRAF e c-CRAF com FLT-3, e também KIT com VEGFR-1, -2 e -3, bem como RET com PDGFR-β). Muitas quinases, cuja ação é retardada pelo sorafenibe, estão envolvidas no transporte de sinais para células neoplásicas, bem como nos processos de angiogênese e apoptose.

Indicações Nexavara

É usado para tratar carcinoma de células renais disseminado. Por exemplo, o medicamento é prescrito no caso de uma forma progressiva da doença em pessoas que não obtiveram melhora com terapia anterior com interferon-α ou IL-2.

Além disso, é utilizado para carcinoma hepatocelular (como medicamento de escolha para essa patologia).

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Forma de liberação

O agente terapêutico é liberado em comprimidos - 28 unidades em uma cartela. Há 4 embalagens em uma caixa.

Farmacodinâmica

Em testes, o sorafenibe demonstrou inibir o carcinoma hepatocelular humano, o carcinoma de células renais e alguns outros xenoenxertos de tumores humanos em camundongos submetidos à ablação do timo.

Modelos de carcinoma de células renais e carcinoma hepático mostram diminuição da angiogênese no tecido tumoral e aumento da apoptose nas células tumorais. O modelo de câncer de fígado também apresentou diminuição da sinalização para as células tumorais com sorafenibe.

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Farmacocinética

Após a administração oral de sorafenibe, a biodisponibilidade é de aproximadamente 38-49%. A meia-vida varia de 25 a 48 horas.

Após a administração repetida de sorafenibe em um ciclo de 7 dias, o acúmulo do medicamento no organismo aumenta de 2,5 a 7 vezes (em comparação com uma única administração do comprimido). Durante uma semana de uso contínuo do medicamento, um nível sérico de equilíbrio de sorafenibe é alcançado (a proporção de Cmáx. para Cmín. é inferior a 2).

Após administração oral, os valores de Cmáx do sorafenibe são observados após 3 horas. Quando administrado com alimentos que contenham uma quantidade moderada de gordura, a biodisponibilidade do medicamento permanece praticamente inalterada, mas quando administrado com alimentos gordurosos, diminui em 29% (em comparação com a administração com o estômago vazio).

A administração de uma dose superior a 0,4 g resulta num aumento não linear da Cmax e da AUC séricas (os valores obtidos são inferiores aos esperados no caso da cinética linear).

Testes in vitro mostraram que o sorafenibe foi 99,5% sintetizado em proteína.

A oxidação do sorafenibe é realizada no fígado pelo elemento CYP3A4. A glicuronidação ocorre simultaneamente pelo UGT1A9. É importante considerar que, no trato gastrointestinal, os conjugados do fármaco são decompostos pela ação da glicuronidase bacteriana, resultando na reabsorção do componente ativo não conjugado (a administração concomitante com neomicina reduz a formação do elemento não conjugado no trato gastrointestinal, o que reduz a biodisponibilidade média do fármaco em 54%).

Após a administração oral da solução medicamentosa (dose de 0,1 g), cerca de 96% da substância foi excretada em 14 dias (77% pelos intestinos e 19% pelos rins na forma de derivados). Aproximadamente 51% da substância é excretada inalterada – apenas pelos intestinos (nenhum componente inalterado é observado na urina).

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Dosagem e administração

Somente médicos com experiência no uso de agentes antitumorais podem realizar o tratamento com o medicamento.

A dose diária necessária é de 0,8 g do medicamento (2 comprimidos de 0,2 g, 2 vezes ao dia). O medicamento não deve ser tomado com alimentos ricos em gordura. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com bastante água.

A duração do ciclo de tratamento é selecionada pelo médico, levando em consideração a tolerância e o efeito do medicamento. Se forem observados sinais tóxicos graves, o medicamento é descontinuado; em caso de manifestações negativas leves ou moderadas, a dose do medicamento é reduzida ou o tratamento é interrompido temporariamente.

Se necessário, a porção diária pode ser reduzida para 0,4 g, que é dividida em 2 doses.

Levando em consideração a gravidade do indicador de toxicidade, a dosagem é alterada de acordo com os seguintes esquemas:

• 1º grau de toxicidade epidérmica – a terapia continua sem ajuste da dose do medicamento; substâncias sintomáticas adicionais são prescritas;
• 2º grau (1º episódio) - a dose diária do medicamento é reduzida para 0,4 g, sendo também prescritas medidas sintomáticas. Se os sinais de toxicidade desaparecerem ou diminuírem para o 1º grau de toxicidade após 28 dias, a dose é aumentada para 0,8 g. Se não houver efeito, a terapia é interrompida até que os sintomas desapareçam ou enfraqueçam para o 1º grau. Em seguida, o tratamento é reiniciado com uma dose diária de 0,4 g (ciclo de 28 dias). Se não houver toxicidade ou se a toxicidade for de 1º grau, a dose é aumentada para 0,8 g;
• 2º grau (2º/3º episódio) – a dose é alterada conforme esquema utilizado no caso do 1º episódio, mas durante a restauração do curso deve ser utilizada a dosagem de 0,4 g por tempo indeterminado;
• Grau 2 (4º episódio) – levando em consideração a condição do paciente e a resposta pessoal ao tratamento, o sorafenibe deve ser descontinuado;
• Grau 3 (1º episódio) – medidas sintomáticas são tomadas imediatamente e a administração de sorafenibe é interrompida por mais de 7 dias (até que os sinais de toxicidade diminuam para Grau 1 ou desapareçam completamente). Após isso, o tratamento é retomado na dose de 0,4 g (ingestão de 28 dias) e, posteriormente, se a toxicidade não ultrapassar o Grau 1 ou não aparecer, a dose é aumentada para 0,8 g;
• 3º grau (2º episódio) – altera-se a dose do esquema utilizado no 1º episódio, mas durante o restabelecimento do ciclo de tratamento, toma-se a dose diária de 0,4 g dentro dos limites de tempo indeterminado;
• Grau 3 (3º episódio) – é necessária a descontinuação completa do tratamento com Nexavar.

Indivíduos com insuficiência renal ou fatores de risco para insuficiência renal devem ter seus níveis de EBV monitorados enquanto estiverem tomando este medicamento.

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Uso Nexavara durante a gravidez

O sorafenibe prejudicou a atividade reprodutiva em animais (independentemente do sexo) durante os testes.

Não foram realizados testes adequados do medicamento durante a gravidez. Informações obtidas em testes em animais demonstraram toxicidade reprodutiva significativa do medicamento – por exemplo, o Nexavar, quando administrado a mulheres grávidas, pode causar anomalias congênitas no feto ou sua morte intrauterina.

Testes em ratos mostraram que o sorafenibe atravessa a placenta, sugerindo que o medicamento pode estar inibindo a angiogênese no feto.

Durante o uso de sorafenibe, é necessário usar um método contraceptivo confiável. Dado o possível risco, não se deve planejar uma gravidez durante o tratamento (mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre os efeitos tóxicos do medicamento). Também é necessário usar um método contraceptivo confiável por pelo menos 14 dias após a interrupção do medicamento.

Durante a gravidez, a medicação é prescrita apenas para indicações estritas; a decisão sobre isso é tomada pelo médico assistente.

Não há informações sobre a excreção do medicamento no leite materno. Em estudos com animais, constatou-se que o sorafenibe inalterado e seus derivados foram secretados no leite.

A amamentação deve ser interrompida durante o uso de Nexavar.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• hipersensibilidade grave associada ao sorafenibe ou aos excipientes do medicamento;
• administração a indivíduos com carcinoma de células escamosas do pulmão recebendo tratamento com carboplatina e paclitaxel.

É necessário cuidado em caso de tais violações:

• síndrome coronariana em fase ativa ou histórico recente de infarto do miocárdio (a segurança do medicamento não foi estudada em tais grupos de pacientes; um risco aumentado de desenvolver isquemia miocárdica foi observado em voluntários);
• prolongamento dos indicadores do intervalo QT, que tem uma natureza diferente (por exemplo, o uso de medicamentos que afetam esse indicador, um distúrbio congênito ou patologias nas quais tais alterações nas leituras do ECG são observadas);
• disfunção hepatobiliar grave (porque o sorafenibe é excretado principalmente pelo fígado; testes em pessoas com tais distúrbios não foram realizados).

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Efeitos colaterais Nexavara

Entre os efeitos colaterais mais graves do sorafenibe estão: infarto ou isquemia do miocárdio, crise hipertensiva, perfuração no trato gastrointestinal, além de hepatite e hemorragia induzidas por medicamentos.

Muitas vezes, o uso do medicamento levava ao aparecimento de sintomas como distúrbios intestinais, alopecia, erupções epidérmicas e LPS.

Durante os testes clínicos, foi observado o desenvolvimento dos seguintes sintomas negativos:

• lesões que apresentam forma infecciosa ou invasiva: foliculite ou complicações causadas por infecção;
• distúrbios da função sanguínea: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia ou linfopenia, bem como anemia;
• problemas com o funcionamento do sistema nervoso central: episódios depressivos, zumbido, polineuropatia sensorial, bem como leucoencefalopatia curável de natureza posterior;
• distúrbios que afetam o sistema cardiovascular: ICC, crise hipertensiva, isquemia ou infarto do miocárdio, prolongamento do intervalo QT e sangramento (afetando o trato gastrointestinal ou cerebral);
• sintomas relacionados ao sistema respiratório: pneumonite ou pneumonia (também intersticial), rinorreia, rouquidão ou dificuldade respiratória;
• distúrbios gastrointestinais: vômitos, estomatite, distúrbios intestinais, DRGE, sinais de dispepsia e náuseas, bem como perfurações no trato gastrointestinal, gastrite, disfagia ou pancreatite;
• problemas com a função hepatobiliar: icterícia, hepatite induzida por medicamentos, hiperbilirrubinemia, colangite ou colecistite;
• lesões que afetam o sistema músculo-esquelético: mialgia, rabdomiólise ou artralgia;
• distúrbios associados ao sistema urogenital: ginecomastia, insuficiência renal ou disfunção erétil;
• distúrbios metabólicos: anorexia, hipocalcemia ou -natremia, hipo ou hipertireoidismo, desidratação, aumento dos níveis de ALT ou AST, bem como lipase com amilase e fosfatase alcalina, bem como diminuição dos valores séricos de fósforo, alterações nos níveis de INR ou protrombina;
• outros sinais negativos: sintomas gripais, alteração de peso, aumento da fadiga, dor em vários locais e fraqueza;
• sintomas de alergia: anafilaxia, urticária, edema de Quincke e manifestações epidérmicas (incluindo coceira, eczema, alopecia, LPS, SSJ, acne, carcinoma epidérmico de células escamosas, eritema, NET, dermatite por radiação e vasculite leucocitoclástica).

Em caso de aumento da pressão arterial resistente ao tratamento durante o uso do medicamento, pode ser necessário interrompê-lo. Além disso, a descontinuação de Nexavar pode ser necessária se ocorrer sangramento intenso.

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Overdose

Os testes foram realizados utilizando o medicamento na dose de 0,8 g, duas vezes ao dia. Nesses casos, foram observados sintomas epidérmicos e diarreia em alguns pacientes. Não foram realizados estudos com doses mais altas. Se houver suspeita de overdose em um paciente, é necessário suspender a terapia e iniciar um tratamento com substâncias sintomáticas.

Atualmente, não há informações sobre tratamento específico em caso de envenenamento por sorafenibe.

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Interações com outras drogas

É necessário extremo cuidado ao administrar o medicamento junto com docetaxel ou irinotecano.

Substâncias que induzem a ação do CYP3A4, quando combinadas com sorafenibe, aumentam seus processos metabólicos e diminuem os níveis séricos do elemento inalterado. Nexavar deve ser combinado com dexametasona, fenitoína e rifampicina, bem como com erva de São João, fenobarbital e carbamazepina, com extrema cautela.

Quando testado, o cetoconazol não afetou o nível de AUC do sorafenibe quando combinados. Quando administrado em conjunto com medicamentos que inibem a atividade do CYP3A4, a probabilidade de alterações na farmacocinética do medicamento é extremamente baixa.

Em testes, o medicamento teve pouco efeito nos níveis de INR em pessoas que usaram varfarina, mas sua coadministração requer monitoramento cuidadoso dos níveis de TP e INR.

A combinação do medicamento com carboplatina com paclitaxel causa um aumento nos valores de exposição a essas substâncias. No caso de uma interrupção de 3 dias na administração de sorafenibe durante o período de carboplatina com paclitaxel, não foram observadas alterações significativas na farmacocinética desses medicamentos. É necessário interromper o uso de Nexavar por 3 dias se for necessário o uso de paclitaxel com carboplatina.

O medicamento aumenta o nível de exposição à capecitabina em 15-50% (mas não há informações sobre o significado clínico dessa atividade).

A combinação com neomicina causa uma diminuição na biodisponibilidade do sorafenibe (devido ao efeito nos processos metabólicos do medicamento no fígado e intestinos, bem como na microflora gastrointestinal).

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Condições de armazenamento

Nexavar deve ser armazenado em temperaturas normais, fora do alcance de crianças pequenas.

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Validade

O Nexavar pode ser utilizado dentro de 36 meses a partir da data de venda do produto farmacêutico.

Aplicação para crianças

O uso de medicamentos em pediatria é proibido.

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Análogos

Os análogos do medicamento são Tyverb, Votrient, Sutent com Giotrif, Sprycel e Ibrance com Tafinlar, e além disso Imatero, Tasigna e Imatinib.

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