Utilização da melatonina na prática oncológica

A melatonina, um hormônio da glândula pineal, possui poderosos efeitos antioxidantes, imunomoduladores e desintoxicantes. Pesquisas realizadas nas últimas décadas demonstraram que a melatonina possui inúmeras propriedades oncostáticas. A melatonina está envolvida na modulação do ciclo celular, indução de apoptose, estimulação da diferenciação celular e inibição de metástases. Demonstrou-se que o hormônio possui efeitos inibitórios sobre a atividade da telomerase, o transporte do ácido linoleico, um precursor do metabólito mitogênico ácido 1,3-hidroxioctadecadienoico, e a produção do fator de crescimento tumoral. O efeito inibitório da melatonina sobre a angiogênese tumoral é mediado pela supressão da expressão do fator de crescimento endotelial vascular, o fator angiogênico mais ativo. Acredita-se que a supressão da iniciação da MLT e do crescimento de tumores dependentes de hormônio seja mediada pela diminuição da expressão dos receptores de estrogênio e da atividade da aromatase. O aumento da atividade das células assassinas naturais, que melhora a vigilância imunológica, e a estimulação da produção de citocinas (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) também parecem estar envolvidos no efeito oncostático do hormônio. Ensaios clínicos indicam uma limitação dos efeitos colaterais do tratamento antitumoral e uma melhora na sobrevida com o uso de melatonina em pacientes com câncer. O objetivo desta revisão foi analisar a experiência do uso de melatonina em pacientes com câncer que receberam radioterapia, quimioterapia ou tratamento paliativo e de suporte.

Melatonina e radioterapia

É bem conhecido que a maioria dos tumores humanos é mal oxigenada devido a limitações de perfusão e difusão sanguínea no tumor, anormalidades estruturais e funcionais significativas da microcirculação intratumoral e ao desenvolvimento de anemia em pacientes com câncer. A anemia pode se desenvolver como resultado do processo oncológico, bem como sob a influência de quimioterapia e radioterapia. A importância da prevenção da anemia em pacientes com câncer durante a radioterapia é notada. A anemia, que acarreta hipóxia, leva a uma diminuição na sobrevida global e livre de recidiva e a uma limitação do controle locorregional em vários tumores, uma vez que pode contribuir para uma diminuição na sensibilidade das células tumorais à radioterapia e quimioterapia. A melatonina pode ter um efeito benéfico em pacientes com anemia. O efeito normalizador de baixas doses de melatonina no nível de eritrócitos foi observado em indivíduos saudáveis, com o aumento mais pronunciado no número de eritrócitos encontrado naqueles examinados com o menor conteúdo inicial. Além disso, a melatonina apresenta um efeito antiserotonérgico, que se expressa na limitação da inibição do fluxo sanguíneo pela serotonina. Isso pode levar ao aumento do fluxo sanguíneo e à restauração da microcirculação comprometida no microambiente tumoral. A melhora do fluxo sanguíneo para o tumor sob a ação da melatonina deve ajudar a superar a radiorresistência e aumentar a morte de células tumorais induzida pela radiação.

A experiência clínica com melatonina em radioterapia é muito limitada e os resultados obtidos são ambíguos. Em nosso estudo, a melatonina na dose de 9 mg por dia (3 mg às 14h e 6 mg 30 minutos antes de dormir) preveniu a diminuição induzida pela radiação no número de hemácias, a queda nos níveis de hemoglobina e a diminuição no número absoluto de linfócitos em pacientes com câncer endometrial em estágio II-III recebendo um tratamento padrão de radioterapia. Em pacientes com câncer retal e câncer cervical que foram expostas à irradiação pélvica em uma dose total de 50,4 Gy, o uso de melatonina isoladamente ou em combinação com outro hormônio pineal, a 5-metoxitriptamina, não limitou significativamente o desenvolvimento de linfopenia.

O efeito da melatonina na eficácia da radioterapia também foi avaliado. Em um estudo de P. Lissoni et al., que incluiu 30 pacientes com glioblastoma multiforme, os melhores resultados foram em pacientes que receberam radioterapia (60 Gy) em combinação com melatonina (20 mg/dia) em comparação com aqueles que receberam radioterapia sozinha. A sobrevida em um ano com o uso de melatonina atingiu 6/14, enquanto no grupo controle esse número foi de 1/16 (p < 0,05). Os estudos de P. Lissoni estimularam a condução de ensaios clínicos de fase II RTOG, cujo objetivo era comparar os resultados da irradiação cerebral fracionada total em uma dose total de 30 Gy (controle retrospectivo) e irradiação com ingestão concomitante de melatonina em pacientes com tumores sólidos metastatizando para o cérebro. Os pacientes foram randomizados para receber melatonina (20 mg/dia) pela manhã ou à noite. Em nenhum dos grupos as taxas de sobrevida diferiram significativamente do controle retrospectivo. A sobrevida média nos grupos que receberam melatonina pela manhã e à noite foi de 3,4 e 2,8 meses, respectivamente, enquanto no grupo controle esse valor foi de 4,1 meses. Os autores sugeriram que a discrepância entre seus resultados e os dados de P. Lissoni pode ser devida a diferenças nas propriedades biológicas da melatonina utilizada, diferenças individuais na absorção do fármaco com baixa biodisponibilidade, bem como à natureza não ideal da dose selecionada, o que justifica a necessidade de estudar a relação dose-efeito com a administração oral de melatonina.

Melatonina e Quimioterapia

A quimioterapia, que causa efeitos imunossupressores e citotóxicos, tem um impacto negativo nos mecanismos fisiológicos de defesa antitumoral dos pacientes, causa danos a certos órgãos e tecidos saudáveis e piora a qualidade de vida dos pacientes. Estudos clínicos demonstraram que a melatonina previne ou atenua o desenvolvimento de trombocitopenia, mielossupressão, neuropatia, caquexia, cardiotoxicidade, estomatite e astenia induzidas pela quimioterapia.

A administração de melatonina também melhora a resposta tumoral e aumenta a sobrevida em pacientes recebendo quimioterapia. Um efeito positivo da administração concomitante de melatonina (20 mg/dia antes de dormir) e do medicamento citostático irinotecano (CPT-11) foi observado em um estudo com 30 pacientes com carcinoma colorretal metastático com progressão da doença após tratamento com 5-fluorouracil (5-FU). Nenhum paciente atingiu resposta tumoral completa, enquanto respostas parciais foram observadas em 2/16 pacientes recebendo CPT-11 sozinho e em 5/14 pacientes recebendo CPT-11 e melatonina. A estabilização da doença foi observada em 5/16 pacientes recebendo CPT-11 sozinho e em 7/14 pacientes recebendo melatonina adicional. Assim, o controle da doença em pacientes cuja terapia incluiu melatonina foi significativamente maior do que o observado com o tratamento apenas com CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p < 0,05).

Um estudo inicial de P. Lissoni observou que, em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) avançado que tomaram melatonina (20 mg por dia à noite), cisplatina e etoposídeo, a taxa de sobrevida em um ano foi significativamente maior em comparação com esse indicador em pacientes que receberam apenas quimioterapia. Um estudo posterior constatou que 6% dos pacientes com essa doença que receberam tratamento semelhante alcançaram sobrevida em 5 anos, enquanto no grupo de pacientes que receberam apenas quimioterapia, a sobrevida não ultrapassou 2 anos.

Um estudo randomizado conduzido por P. Lissoni demonstrou o efeito positivo da melatonina concomitante (20 mg por dia) na eficácia de diversas combinações quimioterápicas em 250 pacientes com tumores sólidos avançados e com quadro clínico desfavorável. A taxa de sobrevida em um ano e a regressão objetiva do tumor foram significativamente maiores em pacientes que receberam quimioterapia e melatonina em comparação com aqueles que receberam apenas quimioterapia.

Um estudo recente com 150 pacientes com CPNPC metastático mostrou que a taxa de resposta tumoral foi significativamente maior em pacientes tratados com cisplatina e gemcitabina em combinação com melatonina (20 mg/dia à noite) em comparação com pacientes que receberam quimioterapia isoladamente (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Os autores observaram que pacientes com fé espiritual apresentaram uma taxa objetiva de regressão tumoral maior do que outros pacientes que receberam quimioterapia e tratamento concomitante com melatonina (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

Um estudo randomizado com 370 pacientes com CPNPC metastático e tumores gastrointestinais avaliou os efeitos da melatonina (20 mg/dia por via oral à noite) sobre a eficácia e a toxicidade de diversas combinações quimioterápicas. Pacientes com CPNPC receberam cisplatina e etoposídeo ou cisplatina e gemcitabina. Pacientes com câncer colorretal receberam oxaliplatina e 5-FU, ou CPT-11, ou 5-FU e folato (FA). Pacientes com câncer gástrico receberam cisplatina, epirrubicina, 5-FU e FA, ou 5-FU e FA. A regressão tumoral geral e a sobrevida em 2 anos foram significativamente maiores em pacientes tratados concomitantemente com melatonina do que em pacientes que receberam as combinações quimioterápicas isoladamente.

Resultados de tratamento melhorados com melatonina foram observados em um estudo envolvendo 100 pacientes com carcinoma hepatocelular primário avançado irressecável. Os pacientes foram submetidos à quimioembolização arterial transcateter (TACE) isoladamente ou em combinação com melatonina. As taxas de sobrevida de 0,5, 1 e 2 anos no grupo TACE foram de 82, 54 e 26%, respectivamente, enquanto no grupo TACE e melatonina essas taxas aumentaram para 100, 68 e 40%, respectivamente. A melatonina foi associada ao aumento da ressecabilidade do tumor. A ressecção em dois estágios foi realizada em 14% (7/50) dos pacientes após TACE em combinação com melatonina e apenas 4% (2/50) após TACE. Em pacientes tratados com TACE e melatonina, foi observado um aumento nos níveis de IL-2, indicando a contribuição da função imunoestimulatória da melatonina para o aumento da resposta terapêutica neste grupo de pacientes.

Aumento da resposta tumoral também foi observado em pacientes com melanoma metastático com progressão da doença após receber dacarbazina e interferon-a. A melatonina foi usada em combinação com baixas doses de IL-2 e cisplatina. Resposta tumoral objetiva foi observada em 31% (4/13) dos pacientes. A estabilização da doença foi observada em 5 pacientes.

Assim, o uso da melatonina auxilia na redução da toxicidade e no aumento da eficácia dos regimes quimioterápicos em pacientes com diversas formas nosológicas de doenças oncológicas.

Melatonina em cuidados paliativos

Pacientes com câncer avançado são caracterizados por sintomas múltiplos. Os sintomas mais comuns são dor, fadiga, fraqueza, anorexia, boca seca, constipação e perda de peso superior a 10%. A melatonina, que apresenta atividades biológicas como anticaquética, antiastênica e trombopoiética, pode ser útil no tratamento paliativo de pacientes com câncer.

Um estudo com 1.440 pacientes com tumores sólidos avançados mostrou que a incidência de caquexia, astenia, trombocitopenia e linfocitopenia foi significativamente menor em pacientes que receberam melatonina (20 mg/dia por via oral à noite) e cuidados de suporte do que naqueles que receberam apenas cuidados de suporte.

Acredita-se que o efeito benéfico da melatonina na caquexia possa ser mediado por seu efeito sobre os níveis de citocinas pró-inflamatórias envolvidas no desenvolvimento da caquexia. Um estudo com 100 pacientes com tumores sólidos avançados mostrou que a perda de peso superior a 10% foi significativamente menos frequente em pacientes recebendo terapia de manutenção em combinação com melatonina, em comparação com aqueles recebendo apenas terapia de manutenção. Ao mesmo tempo, o nível do fator de necrose tumoral foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes recebendo melatonina.

Acredita-se que a melatonina, mesmo na ausência de eficácia antitumoral, tenha um benefício significativo na melhora do sono em pacientes com câncer. Pacientes com câncer de mama que receberam melatonina por 4 meses após a conclusão do tratamento antitumoral apresentaram melhora na qualidade e na duração do sono em comparação com aquelas que receberam placebo.

Em pacientes com câncer avançado que não responderam ao tratamento anticâncer padrão anterior ou para os quais esse tratamento foi contraindicado, o tratamento com melatonina também teve um efeito benéfico na resposta e sobrevivência do tumor, conforme demonstrado pelos resultados de ensaios clínicos randomizados e controlados.

Em um estudo com 63 pacientes com CPNPC metastático que progrediram com quimioterapia de primeira linha (cisplatina), o tratamento com melatonina (10 mg/dia por via oral às 19h) resultou na estabilização da doença e no aumento da sobrevida em um ano em comparação com a terapia de manutenção isolada. Melhora na saúde geral também foi observada no grupo tratado com melatonina.

Em pacientes com metástases cerebrais irresecáveis de tumores sólidos, a melatonina (20 mg/dia às 20:00) aumentou a sobrevida global e sem recidivas em um ano, em comparação com pacientes que receberam terapia de manutenção com esteroides e anticonvulsivantes.

Resultados positivos foram obtidos no tratamento de pacientes com melanoma avançado com melatonina. Em um pequeno estudo com 30 pacientes com melanoma submetidos à cirurgia para metástases em linfonodos regionais, a administração diária de melatonina (20 mg/dia por via oral à noite) resultou em aumento da sobrevida livre de recidiva em comparação com os controles.

Pacientes com tumores metastáticos refratários, nos quais o uso de melatonina levou ao controle da doença, apresentaram diminuição estatisticamente significativa no número de células T reguladoras imunossupressoras, normalização do ritmo do cortisol e diminuição da secreção do fator de crescimento endotelial vascular.

Foi observado um aumento na eficácia do tratamento de pacientes com câncer avançado ao usar melatonina em combinação com IL-2. Nesses pacientes, a melatonina potencializou as propriedades imunoestimulatórias da IL-2, aumentando o número de linfócitos T, células NK, células CD25+ e eosinófilos. A melatonina aumentou significativamente a linfocitose induzida por IL-2 em pacientes com tumores sólidos metastáticos. Também é relatado que a melatonina é capaz de neutralizar o efeito negativo da morfina na eficácia clínica da IL-2. Em pacientes com carcinoma de células renais avançado recebendo morfina cronicamente, o uso de melatonina aumentou a eficácia antitumoral da imunoterapia com IL-2, aumentando significativamente a sobrevida dos pacientes em 3 anos. Também são fornecidas informações sobre a limitação dos efeitos colaterais da melatonina causados pelo uso de IL-2. Em pacientes com carcinoma de células renais metastático que receberam trinta e três ciclos de 5 dias de IL-2 na dose de 3 milhões de UI/m² diariamente e MLT (10 mg/dia por via oral às 20h), houve uma redução na frequência de episódios de hipotensão grave e sintomas depressivos em comparação com pacientes que receberam IL-2 isoladamente. Em pacientes com tumores sólidos avançados com trombocitopenia persistente que receberam IL-2 em conjunto com melatonina, a normalização da contagem de plaquetas foi observada em 70% dos casos. Com a IL-2 isoladamente, observou-se uma diminuição na contagem de plaquetas associada à destruição de plaquetas periféricas devido à ativação do sistema de macrófagos pela IL-2.

Em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou disseminados (excluindo melanoma e carcinoma de células renais), a comparação entre IL-2 (3 milhões de UI/dia às 20h, 6 dias/semana, durante 4 semanas) e IL-2 mais melatonina (40 mg por dia às 20h, iniciado 7 dias antes das injeções de IL-2) revelou uma regressão tumoral objetiva maior em pacientes tratados com IL-2 e melatonina do que naqueles que receberam apenas IL-2 (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Este grupo de pacientes também apresentou uma taxa de sobrevida em um ano maior (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

Foi observado um aumento na sobrevida de um ano com terapia com IL-2 (3 milhões de UI/dia, 6 dias/semana durante 4 semanas) e melatonina (40 mg/dia) em comparação com a sobrevida de pacientes que receberam apenas terapia de manutenção em pacientes com câncer colorretal metastático que progrediram após tratamento com 5-FU e FC (9/25 versus 3/25, p < 0,05).

Uma comparação dos resultados da terapia incluindo IL-2 (3 milhões de UI/dia por 4 semanas) e melatonina (40 mg/dia) e da terapia de manutenção foi realizada em 100 pacientes com tumores sólidos para os quais o tratamento antitumoral padrão foi contraindicado. Regressão parcial do tumor foi observada em 9/52 (17%) pacientes que receberam imunoterapia e em nenhum dos pacientes que receberam terapia de manutenção. Aqueles tratados com IL-2 e melatonina também apresentaram maiores taxas de sobrevida em um ano (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) e melhora do estado geral (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Melhor resposta tumoral e aumento da sobrevida em 3 anos foram demonstrados em um estudo de larga escala que incluiu 846 pacientes com tumores sólidos metastáticos (NSCLC ou tumores gastrointestinais) randomizados para receber terapia de manutenção isolada, terapia de manutenção e melatonina (20 mg/dia, via oral à noite) ou melatonina e IL-2 (3 milhões de UI/dia por via subcutânea, 5 dias/semana, durante 4 semanas). Os melhores resultados foram observados no grupo que recebeu melatonina e IL-2 juntamente com a terapia de manutenção.

Resultados de pequenos estudos não randomizados também mostraram a eficácia da melatonina em combinação com IL-2 em pacientes com malignidades sólidas, hematológicas e endócrinas.

Os efeitos benéficos da melatonina em pacientes com câncer que receberam quimioterapia, radioterapia, terapia de suporte ou paliativa são confirmados pelos resultados de meta-análises.

Assim, uma meta-análise de 21 ensaios clínicos sobre a eficácia do tratamento com melatonina para pacientes com tumores sólidos mostrou uma redução no risco relativo (RR) de mortalidade em um ano em uma média de 37%. Uma melhora no efeito foi observada em relação às respostas tumorais completas e parciais, bem como à estabilização da doença. Os RRs foram 2,33 (intervalo de confiança (IC) de 95% = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) e 1,51 (1,08-2,12), respectivamente. A análise dos resultados do tratamento em que o uso de melatonina foi combinado com quimioterapia mostrou uma diminuição na mortalidade em um ano (RR = 0,60; IC 95% = 0,54-0,67) e um aumento no número de respostas completas e parciais e estabilização da doença. Os ORs agrupados foram 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) e 1,15 (1,00–1,33), respectivamente.

Resumindo os resultados positivos apresentados do uso da melatonina sozinha e em combinação com IL-2 na prática do tratamento de pacientes com câncer, é necessário destacar a importância de mais estudos sobre distúrbios neuroendócrinos e imunológicos envolvidos no controle do crescimento neoplásico, para o desenvolvimento de novas estratégias de combinação usando um composto polifuncional como a melatonina, bem como outros hormônios pineais, cuja atividade biológica tem sido muito menos estudada.

Doutor em Medicina PP Sorochan, IS Gromakova, Doutor em Medicina NE Prokhach, Doutor em Biologia IA Gromakova, MO Ivanenko. Uso da Melatonina na Prática Oncológica // International Medical Journal - Nº 3 - 2012