Rivastigmina

A rivastigmina alivia déficits na função cognitiva devido à transmissão colinérgica prejudicada na demência devido à doença de Alzheimer ou Parkinson.

Indicações rivastigmina

Tratamento sintomático da demência leve a moderada devido à doença de Alzheimer.

Tratamento sintomático da demência leve a moderada em pacientes com doença de Parkinson idiopática.

Forma de liberação

• 1 cápsula contém 2,4 mg de hidrotartarato de rivastigmina, equivalente a 1,5 mg de rivastigmina, ou 4,8 mg de hidrotartarato de rivastigmina, equivalente a 3 mg de rivastigmina;
• Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, dióxido de silício coloidal anidro, estearato de magnésio;
• Invólucro da cápsula: gelatina, lauril sulfato de sódio, óxido de ferro amarelo (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172) (cápsulas de 3 mg), dióxido de titânio (E 171).

Forma farmacêutica. Cápsulas rígidas.

Propriedades físico-químicas básicas:

• Cápsulas duras 1,5 mg: cápsulas de gelatina dura com corpo opaco e tampa de cor amarela; conteúdo da cápsula - pó de cor quase branca a ligeiramente amarelada;
• Cápsulas duras 3 mg: cápsulas de gelatina dura com corpo opaco e tampa de cor laranja; conteúdo da cápsula - pó de cor quase branca a ligeiramente amarelada.

Farmacodinâmica

A rivastigmina é um inibidor da acetil e butirilcolinesterase do tipo carbamato; acredita-se que ela promova a transmissão colinérgica ao retardar a degradação da acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos com função inalterada.

A rivastigmina interage com enzimas-alvo para formar um complexo covalente que as inativa temporariamente. Em homens jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg reduz a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% durante as primeiras 1,5 horas. A atividade enzimática retorna aos valores basais aproximadamente 9 horas após o efeito inibitório máximo ser atingido. Em pacientes com doença de Alzheimer, a supressão da atividade da AChE pela rivastigmina no LCR foi dose-dependente, até a dose mais alta estudada, 6 mg duas vezes ao dia. A supressão da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 pacientes com Alzheimer tratados com rivastigmina foi semelhante à supressão da atividade da AChE.

Farmacocinética

Absorção: A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. A concentração máxima (Cmax) no plasma é atingida em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima alvo, pode-se esperar uma biodisponibilidade cerca de 1,5 vez maior do que com o aumento da dose. Biodisponibilidade absoluta após a administração da dose

3 mg - aproximadamente 36% ± 13%. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 minutos, diminui a Cmáx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%.

Distribuição: A ligação da rivastigmina às proteínas é de cerca de 40%. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica; o volume aparente de distribuição é de 1,8 a 2,7 L/kg.

Metabolismo — A rivastigmina é rápida e extensamente convertida (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente por hidrólise, em um produto descarbamilado mediado pela colinesterase. In vitro, este metabólito inibe ligeiramente a acetilcolinesterase (< 10%).

Com base em estudos in vitro, não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em dados de experimentos in vitro e estudos em animais, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina após administração intravenosa na dose de 0,2 mg foi de aproximadamente 130 l/hora e diminuiu para 70 l/hora após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação: A rivastigmina não é encontrada inalterada na urina; a principal via de excreção é a excreção renal na forma de metabólitos. Após a administração de rivastigmina 14C, a excreção renal foi rápida e quase completa (> 90%) em 24 horas.

Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não foi detectado acúmulo de rivastigmina ou de seu metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

A análise farmacocinética mostrou que a administração de nicotina aumentou a depuração oral de rivastigmina em 23% em pacientes com doença de Alzheimer após administração de rivastigmina em cápsulas em doses de até 12 mg/dia.

Adultos mais velhos — Embora a biodisponibilidade da rivastigmina em idosos seja maior do que em voluntários jovens saudáveis, estudos em pacientes com doença de Alzheimer com idades entre 50 e 92 anos não mostraram uma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Pacientes com disfunção hepática. Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada, a Cmax da rivastigmina foi cerca de 60% maior e a AUC, mais que o dobro da observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal moderada, a Cmax e a AUC da rivastigmina foram mais que o dobro das observadas em indivíduos saudáveis. No entanto, não foram observadas alterações na Cmax e na AUC da rivastigmina em pacientes com insuficiência renal grave.

Dosagem e administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou demência devido à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A terapia com rivastigmina só deve ser iniciada quando houver cuidadores disponíveis para monitorar regularmente a ingestão do paciente.

A rivastigmina é tomada 2 vezes ao dia, de manhã e à noite, junto com as refeições. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

A dose inicial é de 1,5 mg 2 vezes ao dia.

Titulação da dose: a dose inicial é de 1,5 mg duas vezes ao dia. Se esta dose for bem tolerada, após pelo menos duas semanas de tratamento, pode ser aumentada para 3 mg duas vezes ao dia. O aumento subsequente para 4,5 mg e depois para 6 mg duas vezes ao dia deve ser baseado na boa tolerância à dose atual e não é permitido antes de duas semanas de tratamento com esta dose.

Se ocorrerem reações adversas (por exemplo, náuseas, vômitos, dor abdominal ou diminuição do apetite), perda de peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (por exemplo, tremor) em pacientes com demência devido à doença de Parkinson, você pode tentar pular uma ou mais doses. Se as reações adversas não desaparecerem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento deve ser suspenso.

Dose de manutenção: a dose eficaz é de 3-6 mg 2 vezes ao dia.

Para atingir o efeito terapêutico máximo, os pacientes devem utilizar a dose mais alta e bem tolerada. A dose máxima recomendada é de 6 mg, 2 vezes ao dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto for benéfico para o paciente. Consequentemente, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado regularmente, especialmente em pacientes recebendo uma dose inferior a 3 mg duas vezes ao dia. Se a gravidade dos sintomas de demência não diminuir após 3 meses de tratamento, o tratamento deve ser descontinuado. Além disso, a descontinuação do tratamento deve ser considerada se os sinais de efeito terapêutico não forem mais observados.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. No entanto, o melhor efeito do tratamento foi observado em pacientes com doença de Parkinson com demência moderadamente grave e em pacientes com doença de Parkinson com alucinações visuais.

Não foram realizados ensaios clínicos com duração superior a 6 meses para estudar o efeito terapêutico.

Retomada da terapia.

Se o tratamento tiver sido interrompido por mais de três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg duas vezes ao dia. A dose deve então ser titulada conforme descrito acima.

Disfunção renal e hepática.

Devido ao aumento do efeito do medicamento na insuficiência renal e hepática leve a moderada, recomenda-se o ajuste preciso da dose por titulação, de acordo com a tolerância individual. As cápsulas de Rivastigmina Orion podem ser usadas em pacientes com insuficiência hepática grave, desde que seja realizado monitoramento cuidadoso.

Crianças: A rivastigmina não é indicada para uso em crianças.

Uso rivastigmina durante a gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou seus metabólitos atravessam a placenta. Não há dados clínicos sobre o uso de rivastigmina durante a gestação. Estudos peri e pós-natais em animais demonstraram prolongamento da gestação. A rivastigmina não deve ser usada em gestantes, a menos que seja absolutamente necessário.

Período de amamentação: Foi constatado que a rivastigmina é excretada no leite em animais. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite materno. Portanto, mulheres que recebem rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade: Estudos em animais não demonstraram efeitos adversos na fertilidade e no desenvolvimento de embriões e fetos. O efeito da rivastigmina na fertilidade humana é desconhecido.

Contra-indicações

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à rivastigmina, a outros derivados de carbamato ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Dermatite alérgica de contato na anamnese, que ocorreu no contexto da aplicação do medicamento contendo rivastigmina na forma de um adesivo.

Efeitos colaterais rivastigmina

As reações adversas mais comuns incluem distúrbios gastrointestinais, como náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante a titulação da dose. Estudos clínicos demonstraram que as mulheres são mais suscetíveis a reações adversas gastrointestinais e perda de peso do que os homens.

A incidência de reações adversas é categorizada da seguinte forma: muito frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); pouco frequente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000 a <1/1000); muito rara (<1/10000); frequência desconhecida (não pode ser determinada a partir dos dados disponíveis).

Em pacientes com demência devido à doença de Alzheimer, foram observadas reações adversas durante o tratamento com rivastigmina:

Infecções e Infecções.

Muito raro: infecções do trato urinário.

Transtornos mentais.

Frequentes: agitação, confusão, pesadelos, ansiedade.

Pouco frequentes: insônia, depressão.

Muito raro: alucinações.

Frequência desconhecida: agressão, inquietação.

Lado do sistema nervoso.

Muito frequente: tonturas.

Frequentes: dor de cabeça, sonolência, tremor.

Infrequente: síncope.

Raramente: convulsões.

Muito raro: sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da doença de Parkinson).

Sistema cardiovascular.

Raramente: angina de peito.

Muito raros: arritmias (incluindo bradicardia, bloqueio do nó atrioventricular, fibrilação atrial e taquicardia), hipertensão arterial.

Frequência desconhecida: síndrome de fraqueza do nó sinusal.

Trato gastrointestinal.

Muito frequentemente: náuseas, vômitos, diarreia.

Frequentes: dor abdominal e dispepsia.

Raramente: úlceras gástricas e duodenais.

Extremamente raro: hemorragia do trato gastrointestinal, pancreatite.

Frequência desconhecida: alguns casos de vômitos intensos foram associados à ruptura esofágica.

Distúrbios metabólicos e nutricionais.

Muito comum: anorexia.

Frequente: diminuição do apetite.

Frequência desconhecida: desidratação.

Sistema hepatobiliar.

Infrequente: elevação dos parâmetros hepáticos.

Frequência desconhecida: hepatite.

Pele e tecido subcutâneo.

Frequente: aumento da sudorese.

Raramente: erupções cutâneas.

Frequência desconhecida: prurido, dermatite alérgica (disseminada).

Perturbações Gerais.

Frequentes: aumento da fadiga, astenia, mal-estar.

Infrequente: queda acidental.

Resultados da pesquisa.

Frequente: diminuição do peso corporal.

Em pacientes com demência devido à doença de Parkinson, foram observadas reações adversas durante o tratamento com rivastigmina:

Transtornos mentais.

Frequentes: insônia, ansiedade, inquietação, alucinações, depressão.

Frequência desconhecida: agressão.

Lado do sistema nervoso.

Muito comum: tremor.

Frequentes: tontura, sonolência, dor de cabeça, agravamento da doença de Parkinson, bradicinesia, discinesia, hipocinesia, fenômeno da roda dentada.

Infrequente: distonia.

Sistema cardiovascular.

Frequentes: bradicardia, hipertensão arterial.

Infrequentes: fibrilação atrial, bloqueio do nó ventricular atrial, hipotensão arterial.

Frequência desconhecida: síndrome de fraqueza do nó sinusal.

Trato gastrointestinal.

Muito frequentemente: náuseas, vômitos.

Frequentes: diarreia, diminuição do apetite, dor abdominal e dispepsia, aumento da secreção de saliva.

Sistema hepatobiliar.

Frequência desconhecida: hepatite.

Pele e tecido subcutâneo.

Frequente: aumento da sudorese.

Frequência desconhecida: dermatite alérgica (disseminada).

Sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo:

Frequente: rigidez muscular.

Distúrbios metabólicos e nutricionais.

Frequentes: anorexia, desidratação.

Perturbações Gerais.

Muitas vezes: uma queda acidental.

Frequentes: aumento da fadiga, astenia, distúrbios da marcha, marcha parkinsoniana.

Overdose

Sintomas: a maioria dos casos de overdose não apresentou quaisquer sinais ou sintomas clínicos, e quase todos os pacientes continuaram o tratamento com rivastigmina dentro de 24 horas.

Em envenenamentos moderados, foram relatadas toxicidade colinérgica com sintomas muscarínicos, como miose, rubores, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náusea, vômito e diarreia, bradicardia, broncoespasmo e aumento de secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves, podem ocorrer efeitos da nicotina, como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e parada respiratória com possível morte.

Além disso, foram observadas incidências de tontura, tremor, dor de cabeça, sonolência, confusão, hipertensão arterial, alucinações e mal-estar no período pós-comercialização.

Tratamento: como a meia-vida da rivastigmina no plasma sanguíneo é de aproximadamente 1 hora e a duração da inibição da acetilcolinesterase é de aproximadamente 9 horas, em casos de superdosagem assintomática não é recomendado tomar a próxima dose de rivastigmina em até 24 horas. Em caso de superdosagem com náuseas e vômitos intensos, antieméticos devem ser considerados. Em caso de outros eventos adversos, deve-se utilizar terapia sintomática.

Atropina pode ser administrada em caso de superdosagem grave. A dose inicial recomendada de sulfato de atropina é de 0,03 mg/kg, com aumentos subsequentes dependendo dos sinais clínicos. O uso de escopolamina como antídoto não é recomendado.

Interações com outras drogas

Como inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares, como a succinilcolina, durante a anestesia. Recomenda-se cautela na seleção de agentes anestésicos. Se necessário, pode-se considerar o ajuste da dose ou a descontinuação temporária do tratamento.

Devido aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser usada com outros colinomiméticos; também pode interagir com medicamentos anticolinérgicos, como oxibutinina e tolterodina.

Efeitos aditivos que levam à bradicardia (que pode levar à síncope) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. O maior risco está associado aos betabloqueadores cardiovasculares, mas também houve relatos de pacientes que usaram outros betabloqueadores. Portanto, deve-se ter cautela ao combinar rivastigmina com betabloqueadores, bem como com outros medicamentos que causam bradicardia (por exemplo, antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Como a bradicardia é um fator de risco para o desenvolvimento de taquicardia ventricular paroxística (torsades de pointes), combine a rivastigmina com medicamentos que podem levar à taquicardia ventricular paroxística (torsades de pointes), como medicamentos antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamida (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difenamil, eritromicina IV, halofantrina, misolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacino devem ser usados com cautela e o monitoramento clínico (ECG) deve ser realizado se necessário.

Não foram encontradas interações farmacocinéticas entre rivastigmina e digoxina, varfarina, diazepam ou fluxetina durante estudos em voluntários saudáveis. A rivastigmina não afeta o aumento do tempo de protrombina sob o efeito da varfarina. A coadministração de digoxina e rivastigmina não demonstrou efeitos indesejáveis na condução cardíaca.

Interações metabólicas parecem improváveis, embora a rivastigmina possa inibir o metabolismo de outros medicamentos mediado pela butirilcolinesterase.

Condições de armazenamento

Conservar em temperatura não superior a 25 °C, fora do alcance de crianças.

Instruções Especiais

A frequência e a gravidade das reações adversas geralmente aumentam com o aumento da dose. Se o tratamento for interrompido por mais de alguns dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg duas vezes ao dia para reduzir a probabilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos).

Durante o uso do medicamento após o registro, foram obtidos dados sobre o desenvolvimento de dermatite alérgica (disseminada) em alguns pacientes ao usar rivastigmina, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nesses casos, o uso do medicamento deve ser descontinuado.

Os pacientes e seus cuidadores devem ser informados da possibilidade de desenvolver reações relevantes de maneira apropriada.

Titulação da dose: reações adversas (por exemplo, hipertensão arterial e alucinações em pacientes com demência devido à doença de Alzheimer e piora dos sintomas extrapiramidais, especialmente tremores, em pacientes com demência devido à doença de Parkinson) foram observadas logo após o aumento da dose. Elas podem diminuir após a redução da dose. Em outros casos, o medicamento foi descontinuado.

Distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos, foram observados principalmente no início do tratamento e com o aumento da dose. As reações adversas são mais frequentes em mulheres.

Em pacientes que desenvolverem sinais de desidratação, como resultado de diarreia ou vômito prolongados, a administração de fluidos intravenosos e a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com rivastigmina são recomendadas devido ao possível risco de complicações graves.

Na doença de Alzheimer, pode haver perda de peso associada ao uso de inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina. O peso do paciente deve ser monitorado durante o tratamento.

Em caso de vômitos intensos associados ao tratamento com rivastigmina, recomenda-se um ajuste posológico adequado. Alguns casos de vômitos intensos foram associados à ruptura esofágica. Em particular, tais fenômenos foram observados após aumento da dose ou uso de altas doses de rivastigmina.

A rivastigmina pode levar à bradicardia, que é um fator de risco para o desenvolvimento de torsades de pointes ventriculares paroxísticas, principalmente em pacientes com fatores de risco. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com risco aumentado de desenvolver torsades de pointes ventriculares paroxísticas, por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, pacientes que sofreram infarto do miocárdio recentemente, pacientes com bradiarritmia, tendência à hipocalemia ou hipomagnesemia ou em uso concomitante com medicamentos que induzem o intervalo QT e/ou com taquicardia ventricular paroxística (torsades de pointes).

Assim como com outros colinomiméticos, deve-se ter cautela ao prescrever rivastigmina em pacientes com síndrome de fraqueza do nó sinusal ou distúrbios de condução (bloqueio do nó sinusal, bloqueio do nó atrioventricular).

Assim como outras substâncias colinérgicas, a rivastigmina pode aumentar a secreção de suco gástrico. Recomenda-se cautela ao prescrever o medicamento a pacientes com úlcera gástrica ou duodenal ativa ou predisposição a essas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser administrados com cautela em pacientes com histórico de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou agravar a obstrução do trato urinário e convulsões. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes predispostos a essas patologias.

A possibilidade de usar rivastigmina em pacientes com demência grave devido à doença de Alzheimer ou Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de comprometimento da memória (por exemplo, declínio da função cognitiva relacionado à idade) não foi investigada.

Assim como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode agravar ou induzir sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência devido à doença de Parkinson, houve casos de piora (incluindo bradicinesia, discinesia e distúrbios da marcha) e aumento da frequência de tremores. Em alguns casos, a terapia com rivastigmina teve que ser descontinuada devido a esses fenômenos (a saber, a taxa de abstinência do medicamento devido a tremor foi de 1,7% no grupo da rivastigmina e de 0% no grupo do placebo). Recomenda-se o monitoramento clínico desses eventos.

Pacientes com insuficiência hepática e renal

O desenvolvimento mais frequente de reações adversas pode ser observado em pacientes com disfunção hepática e renal clinicamente significativa. Recomenda-se ajustar cuidadosamente a dose de rivastigmina de acordo com a tolerabilidade individual nesta categoria de pacientes. O uso de rivastigmina em pacientes com disfunção hepática grave não foi estudado.

Pacientes com peso corporal inferior a 50 kg

Pacientes com peso corporal inferior a 50 kg são mais propensos ao desenvolvimento de reações adversas, portanto, há uma grande probabilidade de descontinuação do tratamento com o medicamento nesses pacientes.

Capacidade de afetar a velocidade de reação ao dirigir veículos motorizados ou outros mecanismos.

A doença de Alzheimer pode levar a uma deterioração gradual da capacidade de dirigir e operar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode causar tonturas e sonolência, especialmente no início do tratamento e com o aumento da dose. Como resultado, a rivastigmina tem um efeito insignificante ou moderado na capacidade de dirigir veículos e operar mecanismos. Portanto, a capacidade de pacientes com demência em tratamento com rivastigmina de dirigir veículos motorizados ou operar mecanismos complexos deve ser avaliada periodicamente pelo médico assistente.

Validade

5 anos.