Síndrome de Marshall

Entre as doenças que se caracterizam por crises de febre aparentemente não provocadas está a síndrome de Marshall, que aparece em crianças ao longo de vários anos (em média, de 4,5 a 8 anos).

A patologia, descrita em um artigo no The Journal of Pediatrics há quase 30 anos por quatro pediatras americanos, recebeu o nome do primeiro de seus coautores, Gary Marshall, médico do Hospital Infantil da Filadélfia.

Na terminologia médica de língua inglesa, a síndrome de Marshall é chamada de síndrome PFAPA – febre periódica com estomatite aftosa, faringite e linfadenite cervical, ou seja, inflamação dos gânglios linfáticos do pescoço.

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Epidemiologia

A prevalência exata desta síndrome na população em geral é desconhecida; a síndrome de Marshall ocorre um pouco mais frequentemente em meninos do que em meninas (55-70% dos casos).

A primeira manifestação geralmente é notada entre os dois e os cinco anos de idade (aproximadamente três anos e meio), embora possa ocorrer mais cedo. As manifestações da síndrome (crises) na maioria dos pacientes duram de cinco a sete anos e cessam espontaneamente por volta dos dez anos de idade ou na adolescência.

Estudos não revelaram nenhuma característica racial ou étnica da síndrome; o número de casos familiares é insignificante.

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Causas Síndrome de Marshall

Durante muito tempo, a febre febril com sintomas de inflamação na garganta, boca e pescoço, que ocorre periodicamente em crianças, foi considerada uma condição idiopática. Posteriormente, as causas da síndrome de Marshall passaram a ser associadas a mutações genéticas hereditárias, mas um gene específico ainda não foi definitivamente identificado. No entanto, os pediatras levam em consideração o histórico familiar e a propensão de parentes consanguíneos a inflamações dessa localização e febre: segundo alguns dados, um histórico familiar positivo é detectado em 45% a 62% dos pacientes. E essa predisposição é vista como um fator de risco real para a manifestação da síndrome PFAPA.

As causas genéticas da síndrome de Marshall, conhecidas na pediatria clínica moderna, baseiam-se na ativação atípica de ambas as formas de resposta imune durante infecções – inata e adaptativa –, bem como em alterações na natureza ou cinética da resposta imune. No entanto, a patogênese da síndrome de Marshall não foi totalmente elucidada, visto que duas versões são consideradas: ativação da imunidade durante infecções recorrentes e interrupção dos próprios mecanismos de resposta imune. A primeira versão é claramente insustentável, visto que estudos microbiológicos recentes demonstraram resultados sorológicos contraditórios e ausência de resposta ao tratamento com antibióticos.

Quanto aos problemas com o mecanismo de resposta imune, há uma conexão com defeitos nas proteínas da imunidade inata. Durante cada surto dessa síndrome, o número de células T ativadas ou anticorpos (imunoglobulinas) no sangue não aumenta, e o nível de eosinófilos e linfócitos é frequentemente reduzido. Por outro lado, durante esses mesmos períodos, há uma ativação da produção de interleucina IL-1β (que desempenha um papel importante no início da febre e da inflamação), bem como de citocinas inflamatórias (interferon gama, fator de necrose tumoral TNF-α, interleucinas IL-6 e IL-18). E isso pode ser uma consequência da expressão excessiva dos genes CXCL9 e CXCL10 no cromossomo 4.

O principal mistério da síndrome PFAPA é que a resposta inflamatória não tem gatilhos infecciosos e o que causa a expressão gênica é desconhecido. Oficialmente, a síndrome de Marshall é uma doença de etiologia desconhecida e patogênese incerta (de acordo com a classe 18 da CID-10 - sintomas e desvios da norma não classificados em outras classes; código - R50-R610). E se antes era classificada como uma doença esporádica, agora há fundamentos confirmados por pesquisas para considerá-la recorrente, ou seja, periódica.

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Sintomas Síndrome de Marshall

Os primeiros sinais de crises na síndrome de Marshall – que, segundo observações clínicas, ocorrem a cada 3-8 semanas – são febre repentina com picos de aumento da temperatura corporal de até +38,8-40,5°C e calafrios.

Também podem ocorrer sintomas prodrômicos da síndrome de Marshall, que se manifestam aproximadamente um dia antes do aumento da temperatura, na forma de mal-estar geral e dor de cabeça. Em seguida, surge a inflamação da mucosa oral com pequenas aftas levemente dolorosas (em média, em 55% dos pacientes). Dor de garganta (às vezes com exsudação) assemelha-se à faringite – inflamação da mucosa da faringe. Observa-se inchaço doloroso dos gânglios linfáticos do pescoço, como na linfadenite. Deve-se ter em mente que todo o complexo de sintomas é observado em 43-48% dos casos.

A síndrome de Marshall não apresenta outros sintomas, como rinite, tosse, dor abdominal intensa ou diarreia. A febre pode durar de três a quatro dias a uma semana, após a qual a temperatura também retorna ao normal e todos os sintomas desaparecem.

Ao mesmo tempo, as crianças permanecem completamente saudáveis nos períodos entre as crises febris e não apresentam desvios no desenvolvimento geral. De acordo com estudos clínicos, não há consequências ou complicações da síndrome PFAPA (ou nenhuma foi identificada até o momento).

Diagnósticos Síndrome de Marshall

Atualmente, a síndrome de Marshall é diagnosticada com base em um quadro clínico típico. Os exames se limitam a um exame de sangue geral.

Para aliviar as preocupações dos pais, evitar testes desnecessários e dispendiosos e prevenir tratamentos potencialmente perigosos, existem critérios diagnósticos para a síndrome PFAPA:

• a presença de mais de três casos regulares registrados de febre com duração não superior a cinco dias, ocorrendo em intervalos iguais;
• presença de faringite com linfadenopatia leve na região cervical e/ou úlceras aftosas na mucosa oral;
• ausência de anormalidades no desenvolvimento e estado de saúde normal entre os episódios de doença;
• resolução rápida dos sintomas após uma única dose de corticosteroides.

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial desta síndrome inclui outras doenças com febres periódicas: febre familiar do Mediterrâneo, doença de Behçet autoimune, neutropenia cíclica (com ciclo de três semanas e danos extensos ao tecido gengival), artrite reumatoide juvenil (doença de Still). Infecções do trato respiratório superior e faringite bacteriana, amigdalite, linfadenite e estomatite aftosa devem ser excluídas.

É importante diferenciar a síndrome de Marshall da síndrome de hiperimunoglobulina D congênita (síndrome da deficiência de mevalonato quinase) em crianças no primeiro ano de vida, nas quais crises periódicas de febre - além dos sintomas inerentes à síndrome PFAPA - são acompanhadas de dor abdominal, aumento do baço, vômitos, diarreia, dor e inchaço nas articulações; desde muito cedo, essas crianças apresentam atraso no desenvolvimento e deterioração da visão.

Tratamento Síndrome de Marshall

Os pediatras ainda não chegaram a um consenso sobre qual deve ser o tratamento para a síndrome de Marshall.

A principal terapia medicamentosa é sintomática e consiste em doses únicas de glicocorticoides. Assim, betametasona ou prednisolona são prescritas para o alívio da febre na síndrome de Marshall. Os comprimidos de prednisolona são tomados por via oral imediatamente após o início da febre - na proporção de 1-2 mg por quilograma de peso corporal da criança (a dose máxima é de 60 mg); betametasona - 0,1-0,2 mg/kg.

GCS com ação imunossupressora são contraindicados em casos de diabetes mellitus grave, hipercorticismo, gastrite, inflamação renal, no período pós-vacinação e em crianças debilitadas. Os efeitos colaterais mais comuns do tratamento com prednisolona são ansiedade e distúrbios do sono, por isso deve ser administrado algumas horas antes de dormir. No terceiro ou quarto dia da crise, a dose pode ser reduzida para 0,3-0,5 mg/kg (uma vez ao dia).

A experiência clínica demonstra que os medicamentos antipiréticos, em particular os anti-inflamatórios não esteroides, ajudam apenas a reduzir a febre e são ineficazes no combate a outros sintomas. Ao tratar esta síndrome sintomaticamente, é importante avaliar os riscos associados a possíveis efeitos colaterais. Portanto, antes mesmo de usar pastilhas para dor de garganta, você deve consultar um médico. Em particular, recomenda-se escolher aquelas que não contêm antibióticos, uma vez que os agentes antibacterianos não apresentam qualquer efeito na Síndrome de Marshall.

Crianças com síndrome de Marshall precisam de vitaminas, especialmente calciferol (vitamina D), que – além de seu papel na homeostase do cálcio e no metabolismo ósseo – pode atuar como um fator imunorregulador.

Prevenção

Dada a etiologia da síndrome de Marshall, bem como a ausência de um algoritmo para seu tratamento, sua prevenção não é abordada na literatura médica nacional e estrangeira.

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Previsão

O prognóstico para essa condição patológica é considerado favorável, pois com o tempo a síndrome de Marshall passa sem consequências.

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