Tratamento da linfohistiocitose

Na grande maioria dos casos, a doença é fatal. Uma das primeiras revisões sobre linfo-histiocitose hemofagocítica relatou que a sobrevida mediana desde o início dos sintomas da doença era de aproximadamente 6 a 8 semanas. Antes da introdução de protocolos modernos de quimioterapia e imunossupressão e do TMO/TCTH, a sobrevida mediana era de 2 a 3 meses.

De acordo com os dados de G. Janka, apresentados em uma revisão de literatura em 1983, 40 de 101 pacientes morreram durante o primeiro mês de doença, outros 20 no segundo mês de doença, apenas 12% dos pacientes viveram mais de seis meses, apenas 3 crianças sobreviveram.

O primeiro sucesso terapêutico real na linfo-histiocitose hemofagocítica foi o uso de epipodofilotoxina VP16-213 (VP-16) em duas crianças, o que permitiu alcançar a remissão completa (1980). No entanto, posteriormente, ambas as crianças desenvolveram uma recidiva com lesão do SNC, que culminou em morte 6 meses e 2 anos após o diagnóstico. Baseado no fato de que a VP-16 não penetra a barreira hematoencefálica, A. Fischer et al., em 1985, conduziram um tratamento combinado de quatro crianças com VP-16, esteroides em combinação com metotrexato intratecal ou irradiação craniana. Todas as quatro crianças estavam em remissão no momento da publicação, com um acompanhamento de 13 a 27 meses.

O uso de altas doses de derivados de epipodofilotoxina devido à possibilidade de desenvolvimento de tumores secundários é objeto de discussão, mas até o momento há apenas um relato na literatura sobre o desenvolvimento de síndrome mielodisplásica (SMD) em uma criança com linfo-histiocitose hemofagocítica primária que recebeu um total de 6,9 g/m² de etoposídeo administrado por via intravenosa e 13,6 g/m² por via oral, além de 3,4 g/m² ^de teniposídeo. Além disso, o risco de morte por linfo-histiocitose hemofagocítica é muito maior do que a possibilidade de desenvolvimento de um tumor secundário no futuro, de modo que o etoposídeo continua sendo o medicamento base para o tratamento da linfo-histiocitose.

Em 1993, JL Stephan relatou o uso bem-sucedido dos medicamentos imunossupressores globulina deficiente em angiotensina (ATG) e ciclosporina A em pacientes com linfo-histiocitose primária. A remissão foi alcançada em 5 das 6 crianças que receberam ATG e ciclosporina A; um paciente faleceu devido a lesão progressiva grave do SNC. A melhoria adicional dos protocolos de tratamento foi associada à inclusão de medicamentos imunossupressores – ciclosporina A e ATG, incluindo esta última – como um dos componentes (juntamente com bussulfano e ciclofosfamida) do regime de condicionamento pré-transplante.

Deve-se notar que, apesar da alta probabilidade de remissão clínica com o uso de terapia imunossupressora combinada, sinais clínicos ou biológicos individuais da doença sempre permanecem (hepato ou esplenomegalia, anemia, hipertrigliceridemia, diminuição da atividade das células NK, aumento do nível de linfócitos ativados no sangue, etc.), o que não nos permite falar em remissão completa, mas apenas parcial, da linfo-histiocitose hemofagocítica. O único método de tratamento radical é o transplante de medula óssea de um doador alogênico.

Atualmente, duas opções terapêuticas são propostas para a indução da remissão na linfo-histiocitose hemofagocítica primária: o protocolo HLH-94, incluindo etoposídeo, dexametasona, ciclosporina A e metotrexato intratecal, ou o protocolo proposto em 1997 por N. Oabado, do Hospital Necker, em Paris (protocolo recomendado pelo Grupo de Trabalho ESID/EBMT), incluindo metilprednisolona, ciclosporina A, ATG e metotrexato intratecal e depomedrol. Ambos os protocolos implicam subsequente TMO/TCTH alogênico obrigatório de um doador compatível ou alternativo (incompatível, aparentado ou compatível, não aparentado).

Protocolo de Terapia HLH (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Desde o diagnóstico:

1. Metilprednisolona:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dia para 2 administrações (48 horas);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48 horas);
• d 4: 2 mg/kg/dia,
• depois redução gradual até a descontinuação se a doença estiver controlada (dentro de 1 mês).

2. Coelho ATG:

• 10 mg/kg/d diariamente durante 5 dias;
• como infusão intravenosa durante 6-8 horas (50 ml de glicose a 5% por 25 mg de ATG), começando no dia 1.

3. Ciclosporina A:

• início 48-72 horas após o início da ATG;
• 3 mg/kg/dia como infusão intravenosa contínua até que um nível de ciclosporinemia de 200 ng/ml seja atingido; tratamento oral, se possível.

4. MTX intratecal:

Dosagens: Idade:

6 mg / 0-1 anos

8 mg / 1-2 anos

10 mg / 2-3 anos

12 mg / 3 anos

+ Depomedrol 20 mg ou dexa na dosagem adequada

4. Regime de terapia intratecal:

• quando o sistema nervoso central está envolvido:
  • 2 vezes por semana durante 2 semanas
  • 1 vez por semana durante 1 semana
  • Em seguida, adaptar conforme a resposta: em regra, uma vez por semana até o TCTH;
• na ausência de envolvimento do SNC:
  • Uma vez a cada 6 semanas, até HSCT
  • A terapia intratecal será descontinuada se o TCTH não for planejado em um futuro próximo.
  • Não mais que 8 injeções de TI.

Em 2002, a Sociedade Internacional para o Estudo de Doenças Histiocíticas resumiu os resultados do protocolo. Em 88 dos 113 pacientes analisados, a terapia foi eficaz: os pacientes sobreviveram até o TCTH ou permaneceram em remissão no momento da última observação. Dados impressionantes foram publicados em 2006 por Chardin M et al. (um grupo francês de pesquisadores liderado por A. Fischer do hospital Necker-Enfants Malades), referentes à análise dos resultados do TCTH em 48 pacientes com LHH de doadores relacionados e alternativos, que foram realizados em seu centro. A sobrevida global foi de 58,5% (acompanhamento mediano de 5,8 anos, período máximo de acompanhamento de 20 anos). Segundo os autores, pacientes na fase ativa da doença que recebem TCTH de um doador haploidêntico têm um prognóstico pior, uma vez que nessas condições a LHH está associada a uma maior frequência de rejeição do transplante. Doze pacientes receberam 2 transplantes cada devido à rejeição (n = 7) ou perda secundária do enxerto levando à recidiva da HLH (n < 5). Remissão estável foi alcançada em todos os pacientes com quimerismo do doador > 20% (por leucócitos). Também foi repetidamente enfatizado anteriormente que para pacientes com HLH (ao contrário da maioria das outras indicações para TCTH), o quimerismo misto é suficiente para manter a remissão e prevenir a recidiva da síndrome de ativação linfocitária/macrófaga. Quanto aos efeitos tardios após o TCTH, apenas 2 de 28 pacientes sobreviventes (7%) apresentaram distúrbios neurológicos leves. Este estudo confirma a opinião dos médicos de que o TCTH é atualmente o único método radical de terapia para HLH, independentemente da presença ou ausência de um doador aparentado "ideal", ou seja, compatível com HLA.