As células cancerosas ativam instantaneamente a produção de energia quando o DNA é comprimido e danificado

As células cancerígenas ativam instantaneamente uma resposta rica em energia à compressão física, de acordo com um estudo publicado na revista Nature Communications. Essa explosão de energia é a primeira manifestação documentada de um mecanismo de proteção que ajuda as células a reparar o DNA danificado e a sobreviver às condições apertadas do corpo humano.

Essas descobertas ajudam a explicar como as células cancerígenas sobrevivem em ambientes mecânicos complexos, como rastejar pelos microambientes tumorais, penetrar em vasos sanguíneos porosos ou superar choques na corrente sanguínea. A descoberta do mecanismo pode levar a novas estratégias para "ancorar" as células cancerígenas antes que elas se espalhem.

Pesquisadores do Centro de Regulação Genômica (CRG) em Barcelona fizeram a descoberta usando um microscópio especializado capaz de comprimir células vivas a apenas três micrômetros de largura – cerca de trinta vezes menor que o diâmetro de um fio de cabelo humano. Eles observaram que, segundos após a compressão, as mitocôndrias nas células HeLa subiam rapidamente para a superfície do núcleo e começavam a bombear ATP extra, a fonte de energia molecular das células.

“Isso nos obriga a repensar o papel das mitocôndrias no corpo humano. Elas não são apenas baterias estáticas que alimentam células, mas sim 'salvadoras' inteligentes que podem ser acionadas em uma emergência quando uma célula é literalmente levada ao seu limite”, afirma a Dra. Sarah Sdelchy, coautora do estudo.

As mitocôndrias formaram um "brilho" tão denso ao redor do núcleo que este foi comprimido para dentro. Esse fenômeno foi observado em 84% das células cancerígenas HeLa comprimidas, em comparação com quase zero nas células flutuantes e não comprimidas. Os pesquisadores chamaram essas estruturas de NAM, sigla em inglês para mitocôndrias associadas ao núcleo.

Para descobrir o que as NAMs estavam fazendo, os pesquisadores usaram um sensor fluorescente que acende quando o ATP entra no núcleo. O sinal aumentou cerca de 60% apenas três segundos após as células serem comprimidas.

“Este é um sinal claro de que as células estão se adaptando ao estresse e reconfigurando seu metabolismo”, explica o Dr. Fabio Pezzano, primeiro coautor do estudo.

Outros experimentos mostraram a importância desse aumento de energia. A compressão mecânica estressa o DNA, rompendo as cadeias e emaranhando o genoma. As células precisam de complexos de reparo dependentes de ATP para enfraquecer a estrutura do DNA e chegar ao local danificado. Células comprimidas que receberam ATP extra repararam seu DNA em poucas horas, enquanto células sem ATP extra pararam de se dividir normalmente.

Para confirmar a importância desse mecanismo na doença, os pesquisadores também examinaram biópsias de tumores de mama de 17 pacientes. Halos de NAM foram observados em 5,4% dos núcleos na margem invasiva do tumor, em comparação com 1,8% no núcleo denso — uma diferença tripla.

"O fato de termos encontrado essa assinatura no tecido do paciente confirmou sua importância fora do laboratório", explica o Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, o primeiro coautor do estudo.

Os pesquisadores também puderam estudar os mecanismos celulares que possibilitam a "inundação" mitocondrial. Filamentos de actina — os mesmos filamentos proteicos que permitem a contração dos músculos — formam um anel ao redor do núcleo, e o retículo endoplasmático une a "armadilha" em forma de malha. Esse arranjo combinado, mostrou o estudo, mantém fisicamente a NAM no lugar, formando um "halo". Quando os pesquisadores trataram as células com latrunculina A, um fármaco que desregula a actina, a formação de NAM desapareceu e os níveis de ATP despencaram.

Se as células metastáticas dependem de explosões de ATP associadas ao NAM, então os medicamentos que rompem a estrutura podem tornar os tumores menos invasivos sem envenenar as próprias mitocôndrias ou afetar o tecido saudável.

"As respostas ao estresse mecânico são uma vulnerabilidade pouco compreendida das células cancerígenas que pode abrir caminho para novas abordagens terapêuticas", disse a Dra. Verena Ruprecht, coautora do estudo.

Embora o estudo tenha se concentrado em células cancerígenas, os autores apontam que este é provavelmente um fenômeno universal na biologia. Células imunes que passam pelos linfonodos, pelos processos de crescimento de neurônios e pelas células embrionárias durante a morfogênese sofrem estresse físico semelhante.

“Quando as células estão sob pressão, o pico de energia para o núcleo provavelmente protege a integridade do genoma”, conclui o Dr. Sdelchi. “Este é um nível inteiramente novo de regulação na biologia celular, representando uma mudança fundamental na nossa compreensão de como as células sobrevivem ao estresse físico.”