Dupla de proteínas fúngicas que cortam membranas está associada a alergias respiratórias

Cientistas do Instituto Nacional de Ciências Biológicas em Pequim relatam que duas proteínas formadoras de poros do fungo comum Alternaria alternata perfuram as membranas epiteliais das vias aéreas e disparam sinais que levam à inflamação alérgica das vias aéreas.

Alérgenos que desencadeiam a imunidade tipo 2 — como ácaros, pólen e esporos de mofo — são estruturalmente semelhantes entre si. Os receptores de reconhecimento de padrões lidam com ameaças bacterianas e virais, enquanto as respostas tipo 2 parecem detectar danos nos tecidos.

A via de sinalização MAPK atua como um painel de controle molecular dentro das células epiteliais, traduzindo o estresse externo em comandos em nível genético. A citocina IL-33 é um "sinal de alarme" normalmente armazenado no núcleo das células das vias aéreas, mas que é liberado repentinamente quando as membranas são danificadas, recrutando células imunes inatas e direcionando uma resposta. Na inflamação alérgica das vias aéreas, a atividade da MAPK amplifica os programas iniciados pela IL-33, colocando ambos os componentes moleculares no centro do processo inflamatório.

No estudo, “A perfuração da membrana das células epiteliais induz inflamação alérgica das vias aéreas”, publicado na Nature, os cientistas desenvolveram uma estratégia para purificar e recriar o sistema para testar se as proteínas fúngicas poderiam desencadear inflamação do tipo 2 por meio de mecanismos de reconhecimento epitelial.

Linhas de células epiteliais pulmonares humanas e administração intranasal repetida de proteínas em camundongos foram usadas como modelos experimentais, monitorando a ativação precoce pela liberação de IL-33, fosforilação de MAPK e expressão gênica relacionada à inflamação.

Os pesquisadores encontraram duas proteínas do fungo Alternaria alternata, chamadas Aeg-S e Aeg-L, que atuam em conjunto para perfurar as membranas das células das vias aéreas. Imagens microscópicas as mostram unidas em uma estrutura de "broca" em forma de anel. Em doses baixas, o cálcio entra nas células e desencadeia a cascata MAPK; em concentrações mais altas, as células se decompõem e liberam a IL-33, o "alerta". Nenhuma das proteínas atua isoladamente.

Bloquear a entrada de cálcio ou inibir a cascata MAPK interrompe completamente todas as reações subsequentes. A inalação de um par de proteínas em camundongos causa sinais clássicos de alergia: acúmulo de eosinófilos nos pulmões, ativação de células T auxiliares 2 e um aumento acentuado nos níveis de IgE, enquanto mofo sem uma das proteínas não provoca inflamação do trato respiratório.

Seis toxinas formadoras de poros estruturalmente não relacionadas — de fungos, bactérias, anelídeos e cnidários — induziram mudanças semelhantes nas respostas epiteliais e imunológicas quando inaladas, incluindo liberação de IL-33 e ativação de MAPK em células epiteliais, mesmo sem feedback de IL-33.

Os resultados sugerem que a perfuração da membrana é reconhecida pelo corpo como um sinal de perigo e é suficiente para desencadear vias imunológicas do tipo 2 no epitélio das vias aéreas. Os autores sugerem que muitos alérgenos e venenos aparentemente não relacionados contêm proteínas formadoras de poros, e que a perfuração pode explicar por que estímulos tão diversos causam inflamações semelhantes nas vias aéreas.