Oxitocina, receptores de oxitocina e a eficácia da indução do parto e estimulação do parto

O principal efeito biológico da oxitocina nos mamíferos, tanto in vivo como in vitro, é estimular a contração dos músculos uterinos e das células mioepiteliais em torno dos alvéolos da glândula mamária. Mesmo antes de se tornar disponível oxitocina marcado, verificou-se que a taxa de excreção de oxitocina exógeno em lactação ratas significativamente maiores do que a de não-lactante e distribuição ^e H-oxitocina nos tecidos dos ratos não grávidas mostrou que o útero exibe uma afinidade relativamente alta para o oxitocina . A presença de sítios específicos de ligação de oxitocina no útero, glândula mamária e outros órgãos - alvos desse hormônio foram estabelecidos. Assim, os locais de ligação são parte integrante dos sistemas de receptores de oxitocina do útero e da glândula mamária.

Acredita-se que pouco se sabe sobre a natureza química do receptor de oxitocina. Supõe-se que a oxitocina afeta as membranas plasmáticas, uma vez que este hormônio altera o estado eletrofisiológico do miométrio e ductos da glândula mamária.

Quando se estuda o efeito de estrogénios nos receptores de oxitocina no útero mostrado que os estrogénios provocam um aumento nas contracções uterinas espontâneas e actividade uterotônico de oxitocina. Sensibilidade uterina para oxitocina torna-se máximo quando a concentração de estrogénios endógenos como proestro passo e estro, que é, provavelmente, devido ao aumento do número de locais de receptor de oxitocina no útero.

O útero de uma mulher reage à oxitocina durante a gravidez. A sensibilidade do útero a esse hormônio aumenta com o desenvolvimento da gravidez, atingindo um máximo imediatamente antes do parto ou durante o parto. Talvez isso seja devido a um aumento na concentração de estrogênios no sangue durante a gravidez e o sinal para o aparecimento do trabalho não é, por si só, um aumento na concentração de oxitocina no sangue, mas a capacidade do útero para responder a esse aumento.

Aparentemente, o papel da AMP cíclica, bem como do cálcio, desempenha um papel nos mecanismos de ação da oxitocina. A oxitocina pode aumentar a ingestão de Ca2 ⁺ extracelular e estimular a liberação deste íon das lojas intracelulares.

A fonte de ingestão de Ca ^{2 +}, aparentemente, é determinada pelo estado eletroquímico do útero. Por exemplo, o Ca ²⁺ extracelular aparentemente estimula uma redução no miometrio de despolarização, enquanto que o Ca ²⁺ intracelular estimula uma redução no miometrio polarizado. Os mecanismos de ação exatos da oxitocina ainda não foram estabelecidos.

Neste contexto, o nível de oxitocina exógena no sangue é de interesse. Fuchs et al. Comparou os níveis de oxitocina no trabalho induzido por oxitocina e oxitocina. Ao mesmo tempo, os níveis de oxitocina no plasma sanguíneo na abertura da garganta uterina até 2 cm e até 4 cm não diferiram em ambos os grupos. Desde a abertura da faringe uterina em 4-6 cm, 7-9 cm e 10 cm, houve aumento estatisticamente significante na concentração de oxitocina no plasma sanguíneo tanto para parto espontâneo quanto para taxas de infusão induzidas por oxitocina de 4-6,7-9, respectivamente 10-16 mn / min. Amico et al. (1984) estudaram o nível de oxitocina no plasma sanguíneo em 11 mulheres parturientes com fraqueza da atividade trabalhista. O nível basal de oxitocina variou de 0,4-5,94 pg / ml. Essas parturientes foram injetadas com oxitocina sintética com um aumento gradual na taxa de infusão de 1 milhão / min, com um nível constante de oxitocina no plasma sanguíneo alcançado após 40 minutos. Foi estabelecida uma relação linear entre a dose de oxitocina infusa e o nível médio de oxitocina no plasma sanguíneo nas unidades apropriadas.

Juntamente com a determinação do nível de oxitocina no plasma sanguíneo, um ponto importante é determinar a sensibilidade do útero à oxitocina. O último é significativamente diferente em diferentes pacientes e a sensibilidade do útero à oxitocina é classificada até o final da gravidez, atingindo um máximo na chamada gravidez e continua a aumentar mesmo no parto. Assim, mesmo com um nível relativamente constante de oxitocina no plasma sanguíneo, aumenta a atividade uterina na dinâmica da gravidez.

Durante muito tempo, acreditava-se que a oxitocina no sangue da mãe protege a oxitocina circulante do nível limiar durante a gravidez. No entanto, esta hipótese não foi confirmada. S. N. Smyth em Londres desenvolveu o teste de oxitocina e mostrou que a sensibilidade máxima do útero à oxitocina atinge o dia do parto, foi paralela à maturação do colo do útero, embora seja desconhecido se existe relação entre a sensibilidade uterina e a maturação do colo do útero.

Foi estabelecida uma relação entre o nível de esteróides no sangue e a sensibilidade do útero à oxitocina. Assim, aumenta o aumento de sulfato de cortisol, estradiol e de dehidroepiandrosterona, e a progesterona diminui a sensibilidade do útero à oxitocina. Mostra-se que os hormônios esteróides, em particular os estrogênios, são capazes de alterar o metabolismo celular, a permeabilidade da membrana, a atividade enzimática, atuando no aparelho genético das células alvo, afetando a peroxidação lipídica, sendo anti-tóxico. A biotransformação de hormônios esteróides da série estromal em eritrócitos é possível por uma reação de peroxidase.

Receptores de oxitocina. O útero de algumas espécies animais (ratos, coelhos) e humanos contém receptores de oxitocina. Apesar do fato de que a oxitocina é a droga uterotrófica mais poderosa e específica, o envolvimento da oxitocina na ativação do útero em um ser humano em trabalho de parto tem sido questionável, já que muitos pesquisadores não conseguiram detectar um aumento no nível de oxitocina no sangue das mulheres no trabalho de parto.

Um aumento distinto no número de receptores de oxitocina no miométrio pode levar à ativação do útero sem alterar o nível de oxitocina no plasma sanguíneo. No início do trabalho, a concentração de receptores de oxitocina pode ser significativamente maior do que sem nascimento. Desde a abertura da faringe uterina em 7 cm ou mais, e também na ausência do efeito da indução, uma baixa concentração de receptores de oxitocina foi revelada. No início do período de trabalho II, a menor concentração de receptores de oxitocina foi detectada. É interessante notar que as concentrações de receptores de oxitocina no fundo, corpo e segmento inferior do útero não diferiram. O istmo ou a parte inferior do segmento inferior do útero apresentaram concentrações significativamente mais baixas de receptores de oxitocina e o colo do útero apresentou concentrações ainda mais baixas. O gradiente distinto estabelecido na concentração de receptores de oxitocina do fundo para o colo do útero fornece uma base molecular para a organização direta das forças contráteis do útero. A inatividade relativa do segmento inferior pode ser explicada pela baixa concentração de receptores de oxitocina. No tecido decidual, isso foi semelhante ao miometrio tanto em tamanho como em distribuição. Isso é surpreendente, já que decidua não é um tecido contrátil. No entanto, na decídua é prostaglandinas da série E2 muito activas, F _2a, e descobriu que a oxitocina estimula a síntese de prostaglandinas em decídua. Este efeito, apesar do fato de que há pouca evidência, é aparentemente mediado por uma alta concentração de receptores de oxitocina.

Acredita-se que a sensibilidade do miométrio à oxitocina aumenta grandemente na presença de pequenas quantidades de prostaglandinas, e as contrações do miometrio estimuladas com oxitocina são acompanhadas pela liberação de prostaglandinas; Este efeito é bloqueado por um inibidor da prostaglandina sintetase - indometacina. A ausência deste mecanismo pode muito bem ser a causa da insensibilidade do útero à oxitocina durante a gravidez e a liberação de prostaglandinas pode causar alta sensibilidade à oxitocina durante o parto. Isso também pode explicar o aumento significativo na sensibilidade à oxitocina que ocorre quando uma bexiga fetal é aberta e é acompanhada pela liberação local de prostaglandinas.

Embora o uso clínico da oxitocina já seja bem compreendido, várias características distintivas precisam ser repetidas, já que são esquecidas nas condições em constante mudança da prática obstétrica.

O útero da mulher é extremamente insensível à oxitocina durante a gravidez. Essa falta de sensibilidade provavelmente depende da presença de uma placenta intacta que produz grandes quantidades de progesterona e possivelmente associada a um nível muito baixo de síntese local de prostaglandinas. Como resultado, a oxitocina é inútil como substância primária para induzir o aborto, bem como para o tratamento de saltos ou bexiga da bexiga. O "estrogênio fetal" não ajuda com a morte fetal intra-uterina, que ocorreu com membranas fetais intactas; A oxitocina só é eficaz após 3-4 semanas após a morte fetal, quando a placenta pára de funcionar ou após uma amniotomia que ativa a liberação local de prostaglandina. Da mesma forma, a oxitocina é uma substância ineficaz para o "amadurecimento" do colo do útero antes da ruptura das membranas. Por outro lado, a oxitocina pode ser eficaz para aumentar a ação da ergometrina, contribuindo para as contracções uterinas após o aborto ou o parto. O efeito da oxitocina na troca de fosfoinositide da estria contratante de miometria humana isolada foi estudado e descobriu que esse efeito é universal e se manifesta tanto fora quanto durante a gravidez. A atividade contrátil espontânea do miométrio é modulada pelo sistema de fosfoinositida.

A neomicina (0,5 mM), inibindo o metabolismo das fosfoinositides, reduziu a amplitude das contrações espontâneas e induzidas por oxitocina (10 UI / mL). No entanto, um aumento na concentração de oxitocina (10 UI / ml) novamente causou uma contração da banda de miometrio. Foi necessária uma alta concentração de oxitocina (10 UI / ml) para trabalhar com tiras de miométrio não grávido. A neomicina (0,5 mM) não teve efeito sobre o efeito de ativadores da proteína quinasa C. O glicerol causou um aumento na freqüência de contração e o éster de forbol induziu um componente tônico prolongado. A tataurosporina, um bloqueador da proteína quinase C, reduziu a amplitude e a freqüência das contrações induzidas espontaneamente e oxitocina do miométrio. A influência competitiva da estaurosporina e do éster de forbol na proteína protéica foi revelada.

Um aumento no nível de Ca intracelular é uma das conseqüências da hidrólise de fosfoinositidos. Com bloqueio de canais de cálcio com verapamil (1 μM) e com a diminuição dos íons Ca em solução, a supressão das contrações induzidas espontaneamente e oxitocina do miométrio sempre foi observada. Esses dados experimentais também são suportados por observações clínicas de anormalidades do trabalho primário. Foi identificada uma alta incidência de anormalidades do trabalho entre os primogênitos, uma anamnese somática e obstétrica sem complicada, sugerindo que há mudanças em muitos links que regulam a atividade contrátil do útero. O esclarecimento dos mecanismos patogenéticos do desenvolvimento de anormalidades do trabalho nas áreas primitivas requer pesquisas científicas detalhadas, incluindo métodos hormonais, bioquímicos e eletrofisiológicos.

Estudando a biomecânica da dor eficaz ao nascer, ele acredita que o trabalho externo sobre a reconstrução da deformação do colo do útero na primeira etapa do trabalho é uma derivada integral da interação interdependente de vários fenômenos morfológicos e fisiológicos funcionais:

• remoção completa do bloqueio "hipertrofia de repouso" de miócitos com ativação de sua atividade contrátil espontânea;
• homogeneidade funcional das unidades contráteis do miometrio, que estão em comunicação mecânica direta uns com os outros;
• o grau ideal de resistência do tecido cervical à deformação;
• formação de duas cavidades hidráulicas funcionalmente isoladas no útero;
• deposição e exfusão de sangue de reservatórios vasculares do útero com alterações nos volumes intracavitários de seus departamentos funcionais.

A sensibilidade do miométrio é conhecida por aumentar nos últimos dias de gravidez e o equivalente bioquímico desse aumento de sensibilidade é o aumento do miometrio do número de receptores de oxitocina. Assim, pode-se postular que a ocitocina está envolvida nos processos responsáveis pelo desenvolvimento do trabalho, enquanto que um aumento súbito nos receptores de oxitocina no miometrio e decidua é anotado pouco antes do término da gravidez. Usando a técnica especialmente desenvolvida de tiras muito finas de miométrio humano com uma seção transversal de 2,2-10 ³ mm ² e 6,1-10 ^-3 mm ², foi estabelecido que a amplitude máxima das contrações causadas pela oxitocina foi maior em comparação com a prostaglandina Ф _2a e um pouco menos do que a causada pela prostaglandina E2.

Uma série de estudos experimentais modernos mostrou que o significado fisiológico da atividade uterina em termos iniciais é desconhecido. Assim, no início da gravidez, uma alta concentração de oxitocina no plasma sanguíneo em ovinos, o que não leva a um aumento na atividade do miometrio. Isso pode ser explicado pelo baixo nível de receptores de oxitocina no miometrio nestes tempos. Eles também estimulam as contracções uterinas em ovinos e são principalmente importantes no processo de parto, enquanto os receptores de oxitocina no endométrio da ovelha mediam a resposta humoral - a liberação da prostaglandina F _2a.

A concentração de receptores de oxitocina permanece baixa ao longo da gravidez e, de repente, aumenta algumas horas antes do parto e permanece no nível máximo durante o parto e, em seguida, diminui para níveis pré-natais 1-2 dias após o parto. Uma correlação positiva também foi encontrada entre a concentração de receptores de oxitocina e a atividade uterina, medida em unidades de Montevidéu. Assim, a sensibilidade do útero à oxitocina é regulada pela concentração de receptores de oxitocina. Além disso, o útero humano é relativamente insensível à oxitocina nos estágios iniciais da gravidez, mas torna-se muito sensível a ele imediatamente antes do parto. Ao mesmo tempo, é necessário um aumento de 50-100 vezes na dose de oxitocina para induzir contração uterina em uma gravidez de 7 semanas em comparação com uma gravidez a termo.

De acordo com as mudanças na sensibilidade do miometrio à oxitocina, a concentração de receptores de oxitocina foi baixa no útero não-pregnante, então houve um aumento na concentração nas 13-17 semanas de gravidez e, em seguida, um aumento de 10 vezes no período de gestação de 28-36 semanas. Imediatamente antes do nascimento, o nível de receptores de oxitocina aumenta ainda mais em 40%. Nos estágios iniciais da gravidez, há apenas um aumento de 2 vezes na concentração e, no parto, a quantidade de receptores de oxitocina no miometrio aumenta nos tempos ISO em comparação com as mulheres não grávidas.

É importante notar que a concentração de receptores de oxitocina foi significativamente menor nas mulheres grávidas nas quais a indução do parto com oxitocina não teve efeito, bem como com gravidez grávida.

Os efeitos colaterais da oxitocina por parte do sistema cardiovascular quando administrados por via intravenosa em grandes doses são mínimos. Contudo, os casos de desenvolvimento de intoxicação e encefalopatia da água ainda são observados como resultado do esquecimento do fato de a oxitocina ter um efeito antidiurético quando usada em grandes doses e que exige um controle rigoroso da ingestão de líquidos e do equilíbrio eletrolítico. A intoxicação por água é caracterizada por náuseas, vômitos, anorexia, ganho de peso e letargia. Agora, é geralmente aceito que as rotas intramusculares, nasais e orais de administração de oxitocina durante o trabalho de parto são inaceitáveis e envolvem algum risco de ruptura uterina. O facto de que as prostaglandinas aumentar significativamente a sensibilidade do útero à oxitocina, ainda não são totalmente tidas em conta na prática obstétrica e casos de ruptura uterina observada em mulheres tratadas com doses completas de oxitocina depois de terem sido injectados com prostaglandina para acelerar a maturação e dilatação.

Um grande número de análogos de oxitocina foi sintetizado e testado na experiência. Nenhum deles mostrou vantagens claras em relação à oxitocina na prática clínica.

Contra-indicações para a nomeação de drogas uterotônicas são:

• discrepância entre o tamanho da maternidade fetal e pélvica (pelve anatômica e clinicamente estreita);
• presença de uma cicatriz no útero após as operações transferidas (cesariana, remoção de nós miomatosos, metrô-plástico, etc.);
• fadiga da mulher no parto;
• posições incorretas e apresentações do feto;
• sofrimento fetal intra-uterino;
• completar a placenta prévia;
• desprendimento de placenta normal e baixa;
• presença de estenose da vagina, cicatriz após uma ruptura curtada cicatrizada de grau III e outras alterações cicatriciais de canais de parto moles;
• distopia cervical, atresia e alterações cicatriciais;
• intolerância alérgica aos oxitócitos.

Oxitocina deve começar com 0,5-1,0 mU / min, e, se for detectada uma avaliação cuidadosa sinais hiperestimulação ameaçador ou condição fetal, é possível aumentar periodicamente a dose de 0,5 mU / min, com um intervalo de 20-30 min. Na maioria das parturientes, o efeito é observado com doses de oxitocina não superiores a 8 mU / min.