Nanocorpos contra o câncer de pulmão: administrando quimioterapia diretamente no tumor

A Transdução de Sinal e Terapia Alvo apresentaram uma plataforma para terapia direcionada para adenocarcinoma de pulmão (LUAD): os pesquisadores criaram nanocorpos A5 contra a proteína CD155 (PVR), que é superexpressa no LUAD e está associada a um prognóstico pior. A A5 não apenas se "adere" firmemente à CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), como também inibe a migração de células tumorais e, quando combinada com lipossomas contendo doxorrubicina, aumenta a captação e a citotoxicidade contra células CD155 positivas em 2 a 3 vezes. Em modelos murinos e xenoenxertos de organoides de tumores de pulmão, esse conjugado retarda o crescimento e atinge o alvo com mais precisão.

Contexto do estudo

O adenocarcinoma de pulmão (LUAD) é o subtipo mais comum de câncer de pulmão e uma das principais causas de morte relacionada ao câncer. Mesmo na "era dos alvos e da imunoterapia", uma proporção significativa de pacientes não apresenta mutações driver com os medicamentos disponíveis, e aqueles que as apresentam desenvolvem resistência rapidamente. A imunoterapia PD-1/PD-L1 tem melhorado os resultados, mas apenas uma minoria responde, muitas vezes por um curto período. Portanto, novos alvos que abordam simultaneamente a invasividade tumoral e a evasão imunológica estão surgindo.

CD155 (também conhecido como PVR/Necl-5) é uma molécula da superfamília de imunoglobulinas frequentemente superexpressa por células tumorais LUAD. O CD155 desempenha um "papel" duplo. Por um lado, é um centro de contato imunológico: liga-se aos receptores inibitórios TIGIT e CD96 nas células T e NK (inibindo-as) e ao coestimulador CD226 (ativando-as). Com o excesso de CD155, o equilíbrio se desloca para o freio imunológico, o que ajuda o tumor a escapar da vigilância. Por outro lado, o CD155 está envolvido na adesão e migração: por meio de contatos focais (FAK/PXN) e do citoesqueleto, aumenta a motilidade e a invasão celular, o que está clinicamente associado a um pior prognóstico.

Nesse contexto, a ideia de um "golpe duplo" é lógica: usar o CD155 tanto como um endereço para a administração de citostáticos quanto como uma alavanca para enfraquecer a migração/invasão. Os anticorpos monoclonais clássicos nem sempre atendem aos critérios de direcionamento: são grandes, penetram menos no tecido tumoral denso e são mais caros de produzir. Os nanocorpos (VHH) – anticorpos de domínio único de camelos – são menores em tamanho (~15 kDa), mais estáveis, mais simples de construir, mais fáceis de reticular com transportadores (lipossomas, nanopartículas) e se difundem melhor no tumor. Eles podem ser "plantados" na superfície de um lipossomo com doxorrubicina ou outra "carga", aumentando a captura de CD155-high pelas células.

Há também armadilhas importantes a serem consideradas na tradução: o CD155 também é encontrado em tecidos normais (toxicologia cuidadosa e avaliação fora do alvo são necessárias), a curta meia-vida do nanocorpo requer prolongamento da vida (por exemplo, ligação à albumina/modificação de PEG) e a combinação com imunoterapia (anti-PD-1/anti-TIGIT) precisa ser testada quanto à compatibilidade e sinergia. No entanto, se o tratamento do CD155 garantir um acúmulo superior do fármaco no tumor e, simultaneamente, minar as cascatas de migração (via paxilina/contatos focais), isso proporcionará uma chance real de melhorar o controle da LUAD em locais onde os esquemas convencionais já se esgotaram.

O que eles fizeram?

• Nanocorpos anti-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) com afinidade picomolar para células tumorais de pulmão foram selecionados e caracterizados.
• Foi descoberto que o contato A5-CD155 “quebra” os contatos focais: o nível de paxilina (PXN) diminui, o que resulta em uma diminuição de >50% na migração celular.
• Nós montamos lipossomas A5 com doxorrubicina (A5-LNP-DOX) e os comparamos com lipossomas não marcados e A5 livre.
• A eficácia foi testada in vitro (A549/CD155high) e in vivo: modelos ortotópicos de câncer de pulmão e xenoenxertos de organoides derivados de pacientes (LCO).

Principais resultados

• Ligação: A5 está fortemente ligado às células CD155-positivas; o complexo é estável devido às ligações hidrofóbicas e de hidrogênio nos CDRs. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Efeito antimigração: supressão da cascata de adesão focal via PXN → redução de >50% na migração.
• Administração de fármacos: A5-LNP-DOX produz captação celular e citotoxicidade 2 a 3 vezes maiores em A549 em comparação aos lipossomas de controle.
• Terapia animal: inibição acentuada do crescimento em câncer de pulmão ortotópico e xenoenxertos organoides; aumento da apoptose (caspase-3 ativa), diminuição da proporção de tecido tumoral na histologia.

Por que a meta CD155 é importante

O CD155 no pulmão não é apenas um "pedal imunológico" (interage com CD226/TIGIT/CD96), mas também um participante na adesão e movimentação de células tumorais. Em dados clínicos, o eixo CD155-PXN correlaciona-se com a sobrevida: altos níveis de ambas as proteínas estão associados a um pior prognóstico em pacientes com DALI. Isso torna o CD155 um alvo duplo: para administração de fármacos e para minar a capacidade de invasão.

• Fato de biobancos e TMA:
  • CD155 e PXN são combinados na expressão em amostras;
  • PXN alto - sobrevida global mais curta;
  • A combinação de alto CD155 + alto PXN - a pior sobrevida.

Por que os nanocorpos são bons para oncologia?

• Tamanho ~1/10 do IgG normal → melhor penetração no tumor.
• Estabilidade térmica, solubilidade, montagem modular para transportadores (lipossomas/nanopartículas).
• Produção em sistemas microbianos → mais barata e escalável que anticorpos clássicos.
• Os nanocorpos já têm um precedente clínico (caplacizumab), o que simplifica o caminho para a tradução em oncologia.

Detalhes da entrega: como A5 “carrega” a doxorrubicina

• A5-LNP-DOX liga-se especificamente ao CD155 na superfície das células tumorais, direcionando o lipossomo para endocitose.
• Na cultura A549/CD155high, isso resulta em um aumento de 2 a 3 vezes no acúmulo intracelular e na morte celular.
• Em xenoenxertos ortotópicos pulmonares e xenoenxertos de LCO, o medicamento reduz a massa/volume do tumor mais do que análogos não conjugados, com aumento da apoptose (células caspase-3+).

O que isso significa "na prática"?

• Potencialmente indicado no futuro: LUAD CD155-alto (com PXN alto concomitante - grupo de maior risco).
• Modo de usar: como uma “química” direcionada (A5-LNP-DOX) e como um agente anti-migração (bloqueio do eixo CD155-PXN).
• Onde ele pode "ficar preso": As isoformas solúveis do CD155 poderiam teoricamente "interceptar" o A5, mas nas linhas testadas, a variante de membrana CD155α dominou; β/γ foram mínimos.

Limitações e questões em aberto

• Este é um trabalho pré-clínico: modelos celulares, camundongos, linhas organoides individuais (variabilidade do paciente ainda não abordada).
• Segurança farmacológica, toxicologia, farmacocinética e comparação com abordagens anti-CD155 existentes (incluindo imunoterapia) são necessárias.
• Testando compatibilidade com medicamentos imunológicos (anti-TIGIT/PD-1) e regimes de dosagem para melhor sinergia.

Por que as notícias são importantes?

A equipe demonstra que o CD155 não é apenas um "endereço imunológico", mas também um "controle" conveniente para a administração precisa de citostáticos, com um benefício mecanístico: a interrupção simultânea da migração via PXN. Se o resultado for replicado em painéis organoides mais amplos e na toxicologia de GLP, os LUADs com alto teor de CD155 podem fornecer uma nova classe de conjugados de direcionamento compactos, penetrantes e de fabricação econômica.

Fonte: Noh K. et al. Atingindo CD155 em adenocarcinoma de pulmão: terapêutica baseada em nanocorpos A5 para tratamento de precisão e administração aprimorada de fármacos. Transdução de Sinal e Terapia Direcionada (publicado em 10 de julho de 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.